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新冠口服小分子及乙肝治療創(chuàng)新藥研發(fā)項目可行性研究報告
思瀚產業(yè)研究院 廣生堂    2023-01-07

1、項目基本情況

本項目由公司子公司廣生中霖實施，總投資額為 82,080.00 萬元，擬使用募集資金投資額為 74,800.00 萬元。本項目資金將主要用于補充項目臨床試驗費用，包括 GST-HG171、GST-HG141、GST-HG121 創(chuàng)新藥的臨床研究。

GST-HG171 是新冠口服小分子創(chuàng)新藥，屬于高活性、高選擇性的口服 3CL蛋白酶抑制劑，在臨床前研究中顯示了優(yōu)異的抗病毒藥效和安全性，具有廣譜的抗新冠病毒活性，對新冠病毒原始株、貝塔變異株、德爾塔變異株以及目前廣為流行的奧密克戎 BA.4、BA.5 變異株均具有高效的病毒抑制活性。綜合臨床前體外和體內實驗數(shù)據(jù)，GST-HG171 具有優(yōu)異的藥效、安全性以及肺部組織分布特性等優(yōu)勢，目前已進入 II/III 期無縫設計的關鍵性注冊臨床試驗，首例受試者已成功入組給藥。

GST-HG141 為針對乙肝治療的創(chuàng)新藥，藥物類型為核衣殼抑制劑。GST-HG141通過抑制HBV衣殼蛋白的裝配或加快衣殼蛋白的降解來阻斷衣殼裝配過程，從而達到強烈抑制乙肝病毒的復制的效果，同時破壞乙肝病毒 cccDNA 病毒池的建立，削減乙肝病毒庫儲備。根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，GST-HG141 對于中國慢性乙肝患者具有良好的安全性和藥效學、藥代動力學特性。目前，GST-HG141已完成 Ib 期臨床試驗，試驗結果積極，并已獲得 II 期臨床試驗倫理委員會批件，正積極推進 II 期臨床研究工作。

GST-HG121 為針對乙肝治療的創(chuàng)新藥，藥物類型為 HBsAg 抑制劑，是全新靶點的抗乙肝病毒一類新藥，為全球 First-in-class 項目。GST-HG121 具有抑制乙肝表面抗原的創(chuàng)新治療機制，通過降解 RNA 的方式發(fā)揮作用，可以有效地抑制HBsAg 表達，大幅降低乙肝表面抗原滴度，提高乙肝表面抗原轉陰率，恢復免疫監(jiān)視機制，有助于提高治愈率。綜合臨床前體外和體內實驗數(shù)據(jù)，GST-HG121在藥效實驗中抑制 HBsAg（乙肝表面抗原）效果明顯。目前，GST-HG121 藥物正在開展 I 期臨床試驗，相關研發(fā)工作正在穩(wěn)步推進中。

2、項目的必要性

（1）推動新冠藥物研發(fā)，助力抗擊疫情

自 2019 年新型冠狀病毒疫情暴發(fā)以來，新冠疫情迅速席卷全球，成為全球公共衛(wèi)生緊急事件。目前，新冠疫情仍處于高位流行態(tài)勢，全球累計確認病例超6 億例，現(xiàn)有確診病例保持在 2,000 萬例以上。新冠病毒作為一種 RNA 病毒，其具備的不穩(wěn)定性及高突變率的特征導致其極易產生變異毒株。隨著新型冠狀病毒不斷處于進化和變異的狀態(tài)，多個新冠變異毒株相繼出現(xiàn)，其傳染性的持續(xù)性增強結合各國防疫政策的差異化使得新冠疫情反復形成流行峰，也對多個國家的醫(yī)療系統(tǒng)造成了較大沖擊。

資料來源：https://ourworldindata.org/coronavirus#explore-the-global-situation

根據(jù) Nextstrain 數(shù)據(jù)顯示，奧密克戎及其變異毒株已成為全球大流行中的主流變異株。自 2022 年 5 月以來，具有高傳播性的奧密克戎變異毒株 BA.4/BA.5迅速在全球范圍內蔓延并成為目前傳播速度最快的新冠變異毒株。美國目前感染奧密克戎 BA.4/BA.5 毒株的合并占比已超過 80%。

資料來源：Nextstrain

綜合目前新冠變異毒株在全球范圍內的持續(xù)流行與疫情走勢，新冠疫情仍然呈現(xiàn)反復與不確定性較大的特點。在全球多國疫情防控政策反復調整、病毒不斷變異、部分疫苗對變異毒株保護效力下降、新冠特效治療藥物需求尚未被完全滿足的背景下，擁有自主可控的新冠特效藥對于整體防控具有重大意義，構建“疫苗+藥物”的防御屏障迫在眉睫，也催生了對新冠藥物的龐大市場需求。因此，大力推動新冠藥物研發(fā)既具備極大的國內與國際市場潛力，也具備必要性與緊迫性。

（2）乙肝治愈仍為難點，市場亟需乙肝創(chuàng)新藥

乙型病毒性肝炎由乙肝病毒（HBV）引起的、可通過血液、母嬰等多種途徑傳播，以肝臟炎性病變?yōu)橹鞑⒖梢鸲嗥鞴贀p害的一種傳染病。據(jù)《2021 中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計年鑒》及官方機構發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，我國自 2017 年以來乙肝新發(fā)患者數(shù)量基本維持在 100 萬以上，乙肝病毒攜帶者約為 7,000 萬，是全球乙肝病毒的中高度流行區(qū)，但能夠做到規(guī)范治療的人數(shù)占比僅約為 15%，比例仍然較低。《慢性乙型肝炎防治指南》（2019 版）指出，部分條件適合的患者應追求臨床治愈，即停止治療后仍保持 HBsAg 陰性、HBV DNA 檢測不到、肝臟生物化學指標正常、肝臟組織病變改善。

目前治療慢性乙肝的抗病毒包括核苷（酸）類藥物和干擾素類藥物（主要為長效干擾素）。受乙肝病毒特性影響，現(xiàn)有藥物難以實現(xiàn)乙肝完全徹底地治愈，常用的核苷類藥物（恩替卡韋、替諾福韋等）臨床治愈率僅約為 0%-3%，絕大多數(shù)患者需要終生服藥。因此乙肝實現(xiàn)完全治愈仍為當前醫(yī)學界的重難點問題，市場亟需乙肝治愈創(chuàng)新藥。為了進一步提高未來乙肝臨床治愈率，公司及眾多國內外醫(yī)藥公司正致力于乙肝臨床治愈藥物的研發(fā)，以滿足眾多乙肝患者治療需求。因此，公司開展 GST-HG121、 GST-HG141 創(chuàng)新藥研發(fā)具有必要性。

（3）加快公司創(chuàng)新藥研發(fā)進程，提升公司核心競爭能力

在醫(yī)藥企業(yè)持續(xù)增強研發(fā)的行業(yè)大趨勢下，公司基于自身主營業(yè)務領域，堅定不移地持續(xù)實施創(chuàng)新發(fā)展戰(zhàn)略，加大研發(fā)投入推進創(chuàng)新藥研發(fā)進展。截至本報告出具日，公司創(chuàng)新藥產品管線包括六個創(chuàng)新藥品種，均已進入臨床研究階段且部分藥物已取得了積極的試驗結果。因創(chuàng)新藥臨床試驗監(jiān)管較嚴格，整體流程周期較長，試驗過程復雜，對企業(yè)的資金投入要求較高，需要進行持續(xù)性的資金投入以加速靶點驗證開發(fā)、藥學研究、臨床前研究、注冊申請、臨床研究試驗進度等一系列工作，進一步提升公司的核心競爭力。

本項目成功實施后，一方面有助于進一步擴充公司的資金來源，加快創(chuàng)新藥研發(fā)進程，提升公司在創(chuàng)新藥領域的的整體實力和市場布局，為后續(xù)臨床試驗推進及上市注冊等一系列工作奠定堅實的基礎；另一方面也將助力公司產品管線進一步擴容，產品梯度進一步優(yōu)化，為公司建立“第二增長曲線”，增強公司抵御市場風險的能力提供保障。

3、項目的可行性

（1）政策可行性為本項目的實施提供了有利因素

創(chuàng)新藥作為一種可針對特定疾病提供新的治療方式及滿足臨床需求的重要藥品類型，其在研發(fā)過程中具備難度高、周期長、耗費資金量巨大等突出特征。但創(chuàng)新藥的上市一方面將為對應疾病患者帶來改善或治愈希望，具備極高的社會效益；同時也將為研發(fā)企業(yè)帶來巨大的先發(fā)優(yōu)勢，持續(xù)創(chuàng)造產業(yè)價值。也正因如此，創(chuàng)新藥成為了各國藥企的重點投入方向，我國政府亦出臺了有關政策來全力支持創(chuàng)新藥的研發(fā)與推進工作，創(chuàng)新藥的研發(fā)環(huán)境不斷迎來利好，具備創(chuàng)新能力與核心競爭力的創(chuàng)新藥藥企迎來了發(fā)展良機。

近年來，我國政府部門密集發(fā)布一系列創(chuàng)新藥研發(fā)相關政策，扶持和鼓勵醫(yī)藥行業(yè)開展創(chuàng)新藥品的研發(fā)?！蛾P于藥品注冊審評審批若干政策的公告》、《藥品上市許可持有人制度試點方案》、《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》、《關于鼓勵藥品創(chuàng)新實行優(yōu)先審評審批的意見》等政策中，都對具有明顯臨床價值、技術水平和國際接軌的創(chuàng)新藥物的產業(yè)化提出了鼓勵和扶持。

2021 年，工信部等九部門出臺《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，明確提出要推動企業(yè)圍繞尚未滿足的臨床需求，加大投入力度，開展創(chuàng)新產品的開發(fā)。支持企業(yè)立足本土資源和優(yōu)勢，面向全球市場，緊盯新靶點、新機制藥物開展研發(fā)布局，積極引領創(chuàng)新。完善以臨床價值為導向的藥物臨床研發(fā)指導原則，強化信息引導，促進企業(yè)合理布局研發(fā)管線。一系列支持政策的推出也為創(chuàng)新藥行業(yè)的發(fā)展提供了明確、廣闊的市場前景及更好的政策環(huán)境，使具有真正創(chuàng)新能力和核心競爭力的創(chuàng)新藥企，迎來了前所未有的發(fā)展機遇，有助于本次募集資金投資項目的順利實施。

（2）公司創(chuàng)新藥研發(fā)技術路徑可行，展現(xiàn)出積極良好的試驗結果

公司本次募集資金擬投向的創(chuàng)新藥研發(fā)項目將分別投入到新冠口服藥研發(fā)及抗乙肝病毒藥物研發(fā)中。

在新冠口服藥研發(fā)方面，公司在研產品 GST-HG171 為抗新冠病毒 3CL 蛋白酶抑制劑，靶向為 3CL 蛋白酶。3CL 蛋白酶（Mpro，主蛋白酶）在新冠病毒吸附和遺傳物質注入健康細胞后，會對聚合蛋白進行切割，成為成熟的 16 種非結構蛋白，這些非結構蛋白參與亞基因組 RNA 的合成，因此對病毒的復制至關重要。

公司基于上述感染機理進行 3CL 蛋白酶抑制劑的開發(fā)，使其與 3CL 蛋白酶結合，使其無法正常結合底物從而實現(xiàn)抑制病毒復制的目的。3CL 蛋白酶在冠狀病毒中高度保守，非藥物誘導突變的自然發(fā)生概率較低，且沒有人類同源物，安全性良好。目前，全球主流藥企所開發(fā)的新冠藥物也多以 3CL 蛋白酶作為主要靶點。

公司現(xiàn)有的臨床前研究表明，GST-HG171 藥物在酶活性、體外抗病毒活性和體內藥效研究中均顯示出優(yōu)異的抗新冠病毒效果，對新冠病毒原始株及變異株均展現(xiàn)出高效、廣譜的抑制活性。臨床 I 期研究結果顯示，GST-HG171 具有良好的安全性、耐受性和藥代動力學特征。相同給藥劑量下 GST-HG171 單次給藥的峰濃度或暴露量為文獻報道的同等劑量 Nirmatrelvir 的 2.6-3.0 倍，連續(xù)給藥5 天低劑量 GST-HG171 聯(lián)合利托那韋的峰濃度、谷濃度、穩(wěn)態(tài)暴露量的 PK 數(shù)據(jù)與文獻報道成倍高劑量 Nirmatrelvir 聯(lián)合利托那韋數(shù)據(jù)相當，數(shù)據(jù)支持更低劑量給藥，疊加 GST-HG171 優(yōu)異的抗病毒藥效，GST-HG171 有望展現(xiàn)更好的治療效果。

在抗乙肝病毒藥物方面，公司在研產品 GST-HG121 與 GST-HG141 類型分別為 HBsAg 抑制劑與核衣殼抑制劑。GST-HG121 是全新靶點的抗乙肝病毒一類新藥，為全球 First-in-class 項目，其具有抑制乙肝表面抗原的創(chuàng)新治療機制，通過降解 RNA 的方式發(fā)揮作用，可以有效地抑制 HBsAg 表達，大幅降低乙肝表面抗原滴度，提高乙肝表面抗原轉陰率，恢復免疫監(jiān)視機制，有助于提高治愈率。

綜合臨床前體外和體內實驗數(shù)據(jù)，GST-HG121 在藥效實驗中抑制 HBsAg（乙肝表面抗原）效果明顯。GST-HG141 通過抑制 HBV 衣殼蛋白的裝配或加快衣殼蛋白的降解來阻斷衣殼裝配過程，從而達到強烈抑制乙肝病毒的復制的效果，同時破壞乙肝病毒 cccDNA 病毒池的建立，削減乙肝病毒庫儲備。根據(jù)臨床 I 期試驗數(shù)據(jù)顯示，GST-HG141 對于中國慢性乙肝患者具有良好的安全性和藥效學、藥代動力學特性。

因此，公司本次創(chuàng)新藥研發(fā)項目在技術上路徑可行，且部分藥物已取得了積極良好的試驗結果。

（3）公司已建立創(chuàng)新藥研發(fā)體系，形成創(chuàng)新藥研發(fā)的先發(fā)優(yōu)勢

公司自 2015 年 IPO 上市以來就明確向創(chuàng)新藥企轉型，持續(xù)積極推進創(chuàng)新藥發(fā)展戰(zhàn)略，經(jīng)過多年積累，公司創(chuàng)新藥物研發(fā)體系構建基本完成，具有豐富的技術儲備，目前，已陸續(xù)在實體腫瘤、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化、臨床治愈乙肝、抗新型冠狀病毒等領域立項研發(fā)六個創(chuàng)新藥，并已取得多項突破和成果。

同時，公司加強創(chuàng)新藥全球知識產權保護，創(chuàng)新藥系列化合物均進行 PCT 國際專利布局，并已陸續(xù)取得中國和其他國家或地區(qū)專利授權。通過持續(xù)加大研發(fā)投入，不斷完善創(chuàng)新藥知識產權布局，公司已在臨床治愈乙肝、抗新型冠狀病毒創(chuàng)新藥市場搶占了一定先機，具備先發(fā)優(yōu)勢，能夠保障此次項目的有效推進。

（4）公司擁有充足的創(chuàng)新藥研發(fā)的人才和技術儲備

為保證項目順利實施，公司進行了充分的技術人才與管理人才儲備。公司通過搭建科學合理的薪酬管理體系和人才培養(yǎng)機制，有效激勵員工不斷改善工作方法和工作品質，持續(xù)不斷地提高組織工作效率，為企業(yè)的可持續(xù)發(fā)展提供人才支持與保障；并企業(yè)管理、技術研發(fā)、市場營銷、生產質量管理等關鍵管理崗位上擁有一批行業(yè)專家與優(yōu)秀人才。

公司首席運營官李洪明博士具有 20 多年豐富的醫(yī)藥化工管理經(jīng)驗，歷任數(shù)家大型醫(yī)藥上市公司副總經(jīng)理、常務副總經(jīng)理、醫(yī)藥板塊首席執(zhí)行官（CEO）等重要職務；公司創(chuàng)新藥控股子公司廣生中霖總經(jīng)理GeorgeZhang（張玉華）博士具有豐富的創(chuàng)新藥研發(fā)、產品管線布局和擴展的經(jīng)驗，在美國輝瑞、寶潔、艾爾健等制藥企業(yè)工作 20 多年，曾任多項新藥研發(fā)負責人，全面負責廣生中霖創(chuàng)新藥的運營管理；公司首席科學家兼首席開發(fā)官 JohnWei-ZhongMao（毛偉忠）博士具有超過 25 年臨床前研究和新藥商業(yè)化經(jīng)驗，管理、籌備超過 18 個 INDs 和 2 個 NDAs，曾在 ForeseePharmaceuticals、Cytokinetics和 Idenix Pharmaceuticals 擔任領導職務，全面負責公司全球創(chuàng)新藥的臨床開發(fā)與商業(yè)化運營。公司較為成熟的技術儲備、人才儲備能為本次募集資金投資項目后續(xù)推進提供持續(xù)支持，并保障項目的順利實施。

綜上所述，國家政策的有力支持，為本項目的實施創(chuàng)造了良好的外部條件，公司本次募集資金投向的創(chuàng)新藥項目已取得了積極的試驗成果，技術路徑行之有效。公司充足的創(chuàng)新藥研發(fā)人才與技術儲備為后續(xù)的研發(fā)工作提供了堅實的保障，因此，本項目的實施具備可行性。

4、項目投資計劃

本項目實施主體為公司控股子公司廣生中霖，總投資額為 82,080.00 萬元，擬投入募集資金 74,800.00 萬元，其余所需資金通過自籌解決。

5、項目實施效益估算

本項目的實施，有助于推動公司創(chuàng)新藥研發(fā)布局，加快在研新藥研發(fā)進程，落實公司研發(fā)管線規(guī)劃，推動在研產品的盡快上市。產品上市后，將有效擴充公司現(xiàn)有產品線，進一步提高公司的綜合實力和競爭優(yōu)勢。

由于藥品需要完成臨床試驗、獲得新藥注冊批件和生產許可后再進行商業(yè)化，后續(xù)還將涉及產品生產、銷售推廣等多個領域，因此本次募集資金投資項目無法單獨直接計算經(jīng)濟效益。

此報告為正式報告摘取部分。需編制政府立項、銀行貸款、投資決策等用途可行性研究報告咨詢思瀚產業(yè)研究院。