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口服紫杉醇適應癥為轉移性乳腺癌等品種引進項目可行性研究報告
   2021-05-22

口服紫杉醇Oraxol等品種引進項目

1、項目基本情況

2019 年 12 月，公司與 ATHENEX,INC.簽署了《授權協(xié)議》，就 Athenex 在研產(chǎn)品口服紫杉醇、口服伊立替康和 KX2-391 軟膏的研發(fā)、商業(yè)化進行合作。

Athenex有償授予公司上述在研產(chǎn)品、在授權區(qū)域內(nèi)（中國內(nèi)地、香港和澳門區(qū)域）和領域內(nèi)（1、口服紫杉醇，首個適應癥：轉移性乳腺癌，擴增適應癥：血管肉瘤；2、口服伊立替康，首個適應癥：大腸癌等實體瘤；3、KX2-391 軟膏，首個適應癥：光化性角化病，擴增適應癥：皮膚癌；以及其他雙方同意增加的適應癥的治療）獨家開展商業(yè)化（包括但不限于開發(fā)、標簽、包裝、推廣、生產(chǎn)、分銷、制作、使用、銷售、銷售支持、注冊、商業(yè)化或其他在約定領域對許可產(chǎn)品的開發(fā)等商業(yè)化行為）的權利，以及為該等商業(yè)化目的而享有相關知識產(chǎn)權的權利等。

本項目計劃總投資額 4,000 萬美金（約 28,090.80 萬元人民幣，按照近期人民幣對美元匯率 1:7.0227 元人民幣折算1），擬投入募集資金 24,000.00 萬元人民幣，用于向 Athenex支付授權許可費用的預付款和部分里程碑款項。本次交易中，Athenex將口服紫杉醇、口服伊立替康、KX2-391 軟膏三種藥品相關的技術整體出售。公司根據(jù)自身實際情況，未來將重點針對口服紫杉醇項目開展研發(fā)工作。項目實施主體為上市公司母公司。

2、項目必要性

（1）紫杉醇產(chǎn)品市場容量大，劑型改良符合臨床需求

紫杉醇產(chǎn)品的首要適應癥為轉移性乳腺癌，擴增適應癥為血管肉瘤。乳腺癌是目前危及女性健康的最常見惡性腫瘤，近 10 年來發(fā)病率明顯上升。乳腺癌在女性惡性腫瘤死亡人數(shù)中占比約 7.54%，據(jù)調(diào)研顯示，約 5%～10%的乳腺癌患者初診時即為轉移性乳腺癌（Ⅳ期乳腺癌），5 年生存率約為 20%。

轉移性乳腺癌治療難度大、預后不佳，且 90%以上的轉移性乳腺癌為治療后再次進展。轉移性乳腺癌治療目標是延長生存期，維持生活質量，以及緩解癥狀，達到抑制的目的。根據(jù)《中國乳腺癌診療規(guī)范（2018 年版）》，移性乳腺癌臨床治療以化療或內(nèi)分泌治療為主，通常根據(jù)患者具體情況，考慮是否搭配手術或放療等局部治療進行干預。

轉移性乳腺癌的臨床一線化療中，紫杉醇既可以作為優(yōu)選藥物單獨治療，又可以與蒽環(huán)類、鉑類、吉西他濱等進行聯(lián)合化療。此外，紫杉醇與靶向藥物曲妥珠單抗聯(lián)用也是轉移性乳腺癌一線治療的方案之一。紫杉醇作為療效確切的一線經(jīng)典化療藥物，在轉移性乳腺癌的治療中具有長期且廣泛的臨床基礎。

紫杉醇口服給藥時由于腸道 P-糖蛋白的外排作用，使其無法有效利用，因此目前上市產(chǎn)品只有注射劑型。紫杉醇的水溶性極低，傳統(tǒng)制劑采用高濃度的聚氧乙基蓖麻油作為難溶劑，易引發(fā)一系列過敏反應，所以用藥前需要進行繁瑣的脫敏預處理，嚴重限制了紫杉醇的臨床使用，同時給患者帶來極大的痛苦。盡管注射劑型進行的優(yōu)化研究持續(xù)不斷，現(xiàn)在市場上已有紫杉醇脂質體注射液、紫杉醇脂質微球注射液、注射用紫杉醇（白蛋白結合型）等改良型紫杉醇產(chǎn)品上市，1 上市公司支付交易價款時將按照交割日實際匯率予以換算。

但臨床使用前仍要進行脫敏預處理，并未較好降低患者的過敏反應及神經(jīng)痛楚，未從本質上解決其靜脈注射帶來的問題。

（2）口服紫杉醇的安全性、有效性得到充分驗證，具備明確的臨床價值

口服紫杉醇已完成了符合 FDA 要求的臨床 I/II/III 期的研究工作，其中已完成的臨床 I/II 期研究，結果符合預期，臨床 III 期試驗數(shù)據(jù)仍在繼續(xù)整理中。目前已完成的臨床 III 試驗結果顯示，與注射紫杉醇相比，口服紫杉醇在統(tǒng)計學上墓碑明顯的腫瘤應答反應優(yōu)勢，PFS 及 OS 數(shù)據(jù)反饋良好。口服紫杉醇有明確的臨床價值，在療效、安全性和順應性等方面較紫杉醇注射制劑都有所改善。

此外，口服紫杉醇以國際多中心的方式在中國已完成了臨床 I/II 期的 IND 申報，并已完成首期藥物動力學研究試驗。

（3）口服伊立替康、KX2-391 軟膏符合臨床需求

伊立替康為晚期大腸癌的一線用藥，也可用于術后的輔助化療，對肺癌、乳腺癌、胰腺癌等也有一定療效。目前，伊立替康僅有用于靜脈給藥的注射劑型。伊立替康注射液經(jīng)靜脈途徑進入人體后，會出現(xiàn)腹瀉、劑量限制毒性、骨髓抑制等明顯副作用，而臨床試驗證明，口服伊立替康有望提高其抗腫瘤的作用效率，降低其毒副反應，可進一步提高患者用藥的依從性、安全性和有效性。

KX2-391 軟膏是 Athenex在 Src 激酶抑制平臺下開發(fā)的小分子化學藥，是一種酪氨酸激酶抑制和微管蛋白聚合抑制的雙重抑制劑，能夠有效治療皮膚癌前病變光化性角化病和牛皮癬等皮膚疾病。與當前以化學剝皮、冷凍、激光等外科手術為主的治療方式相比，KX2-391 軟膏可降低局部皮膚強烈反應，增強患者美觀性，且使用方便，操作復雜程度低，大大改善患者治療依從性。

3、項目可行性

（1）口服紫杉醇產(chǎn)品優(yōu)勢明顯

臨床現(xiàn)有紫杉醇產(chǎn)品均為靜脈注射制劑，與之相比，口服紫杉醇具備明顯產(chǎn)品優(yōu)勢，具體情況如下：

①良好的生物利用度：以恩斯奎達為核心的口服制劑平臺，可以有效解決紫杉醇分子量較大，難溶于水和胃腸道吸收度低的難題；

②有效減輕靜脈制劑過敏/神經(jīng)毒性的不良反應：現(xiàn)有注射劑型臨床使用時需搭配蓖麻油等有機溶劑助溶，會引起較強的過敏反應和加重神經(jīng)痛等不良反應，而口服紫杉醇可有效規(guī)避該問題；

③使用便捷：Oraxol可以直接口服，無需進行用藥前的脫敏預處理，方便醫(yī)生及患者使用。

同時，當前市場上尚無成功上市的口服紫杉醇產(chǎn)品，Oraxol具有獨家的先發(fā)優(yōu)勢。

（2）口服紫杉醇市場潛力巨大

紫杉醇已上市近 30 年，在世界各國均為醫(yī)院首選的抗腫瘤藥物之一。2017年，我國抗腫瘤藥物市場規(guī)模高達 1,410 億元，預測 2020 將增長至 2,200 億元，

并有望保持 15%-17%的年增長率。目前，市場現(xiàn)有的紫杉醇均為注射型，分為普通紫杉醇（第 1 代）、紫杉醇脂質體（第 2 代）以及白蛋白結合型紫杉醇（第3 代）。據(jù)行業(yè)樣板醫(yī)院不完全統(tǒng)計數(shù)據(jù)參考，2017 年中國公立醫(yī)療機構終端普通紫杉醇的銷售額接近60億元，預計紫杉醇的整體存量市場規(guī)模約為100億元。

考慮到口服紫杉醇的療效確切，無需接受脫敏預處理，減少患者過敏和神經(jīng)毒性等副作用，使用簡便，產(chǎn)品具備市場競爭力，有望成為替代現(xiàn)有注射型紫杉醇的首選藥物，市場潛力巨大。

（3）口服伊立替康、KX2-391 軟膏臨床試驗進展順利

Athenex基于口服制劑的研發(fā)平臺，研制口服伊立替康取得進展，目前已完成針對以大腸癌為主的實體瘤的 I 期臨床試驗，結果符合預期，即將進入 II 期臨床試驗階段。

2019 年 3 月，Athenex在美國皮膚科學院年會中發(fā)表了 KX2-391 軟膏的 III期臨床研究數(shù)據(jù)，臨床結果符合預期，預計在 2020 年第一季度向美國 FDA 遞交上市申請；同時，Athenex同步開展 KX2-391 拓展適應癥的研究工作，包括治療牛皮癬的 I 期臨床試驗，該試驗顯示在療效方面積極的信號。

4、項目投資概算

本項目計劃總投資額 4,000 萬美金（約 28,090.80 萬元人民幣，按照近期人民幣對美元匯率1:7.0227元人民幣折算），擬投入募集資金24,000.00萬元人民幣，用于向 Athenex支付授權許可費用的預付款和部分里程碑款項，暫時無法直接計算經(jīng)濟效益。

（六）補充流動資金

公司未來三年流動資金需求較大，有必要通過直接融資的方式進行營運資金的補充。本次募投項目擬安排 36,000.00 萬元補充流動資金，以滿足公司未來業(yè)務規(guī)模持續(xù)發(fā)展帶來的流動資金需求，從而優(yōu)化公司資本結構，降低財務風險，提升公司持續(xù)盈利能力。