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非酒精性脂肪性肝炎疾病及治療藥物市場(chǎng)分析
思瀚產(chǎn)業(yè)研究院 軒竹生物    2023-11-23

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是由肝臟中脂肪堆積引起的肝臟炎癥和損傷，為一種常見的慢性肝病。由于人們生活水平的提高及生活方式、習(xí)慣的改變，我國(guó) NASH 的發(fā)病率正逐步上升，中國(guó) NASH 患者數(shù)量在 2021-2030 年繼續(xù)維持增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，預(yù)計(jì)將在 2030年達(dá)到 4,329萬人。

由于 NASH 致病因素多，包括肥胖、II 型糖尿病及血脂異常與代謝綜合征等；形成機(jī)理復(fù)雜，與脂肪酸累積、胰島素抵抗、免疫信號(hào)異常、炎癥細(xì)胞和細(xì)胞凋亡等均相關(guān)，不同作用機(jī)制的藥物針對(duì) NASH 不同的病因或不同的疾病階段，預(yù)計(jì)未來的治療方案將為不同類型的藥物聯(lián)合治療。目前有關(guān) NASH 的臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)主要集中在代謝、炎癥以及纖維化三個(gè)環(huán)節(jié)，其中代謝環(huán)節(jié)在NASH的發(fā)病機(jī)制中起到相對(duì)關(guān)鍵的作用。

截至 2022 年 10 月，國(guó)內(nèi)沒有已上市的針對(duì) NASH 的藥物，有 24 款針對(duì)NASH 藥物的在研管線，其中 11 個(gè)藥品屬于脂質(zhì)代謝類。脂代謝類藥物中以FXR 激動(dòng)劑最為熱門，共有 7款臨床階段的在研管線。

（1）FXR 受體激動(dòng)劑藥物

類法尼醇 X 受體（FXR）是一種核激素受體。FXR 在調(diào)節(jié)脂質(zhì)和葡萄糖代謝，炎癥及纖維化過程中具有關(guān)鍵作用，是其代謝和信號(hào)的重要調(diào)節(jié)者。FXR受體激動(dòng)劑可以促進(jìn)膽汁酸結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)和排泄來減少膽汁酸的量，還可以通過抑制脂肪的攝取和合成，促進(jìn)脂肪的分解來減少肝臟內(nèi)脂肪的含量，同時(shí)也可以抑制糖異生、促進(jìn)糖原儲(chǔ)存、降低肝臟糖含量，進(jìn)而改善肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化等 NASH 相關(guān)癥狀。

FXR 受體激動(dòng)劑臨床上可以用于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）。截至 2022 年 10 月 31日，全球范圍內(nèi)僅有奧貝膽酸一款 FXR激動(dòng)劑獲批上市，適應(yīng)癥為原發(fā)性膽汁性膽管炎；中國(guó)尚未有獲批的 FXR 激動(dòng)劑上市，有 8款 FXR 靶點(diǎn)的藥物產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段。

（2）KHK 抑制劑

果糖激酶（KHK）是果糖代謝途徑的關(guān)鍵酶，可催化果糖轉(zhuǎn)化成 1-磷酸果糖，1-磷酸果糖會(huì)促進(jìn)體內(nèi)尿酸增多，減少脂肪氧化且提高內(nèi)酯合成酶活性，促進(jìn)脂質(zhì)合成。果糖有 50%-70%在肝臟中代謝，而肝臟主要通過 KHK 來代謝果糖，肝臟細(xì)胞內(nèi)尿酸濃度的上升將導(dǎo)致甘油三酯累積，引起肝臟發(fā)炎甚至肝臟衰竭。

KHK 抑制劑可以抑制 KHK 活性，減少 1-磷酸果糖和尿酸生成，并減少肝臟中甘油三酯及脂質(zhì)的含量，減少肝細(xì)胞中脂肪的儲(chǔ)存量，從而改善肝臟脂肪變性和炎癥等 NASH 相關(guān)癥狀。

目前尚無 KHK 抑制劑藥物獲批，處于臨床階段的 KHK 抑制劑僅有輝瑞和禮來的產(chǎn)品，分別在 FDA處于臨床 II期和 I 期。