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新藥發(fā)現(xiàn)、藥學(xué)研究與開發(fā)過程介紹
思瀚產(chǎn)業(yè)研究院 陽光諾和    2024-03-11

新藥從初始研究到上市銷售是一項(xiàng)高技術(shù)、高風(fēng)險(xiǎn)、高投入和長(zhǎng)周期的復(fù)雜系統(tǒng)工程，以化學(xué)藥為例，主要研究與開發(fā)工作包括藥物發(fā)現(xiàn)與藥學(xué)研究、臨床前研究、臨床試驗(yàn)申請(qǐng)與批準(zhǔn)、臨床研究、藥品注冊(cè)申請(qǐng)與審批以及上市后持續(xù)研究。

A、藥物發(fā)現(xiàn)與藥學(xué)研究

藥物發(fā)現(xiàn)與藥學(xué)研究的具體工作按照時(shí)間先后順序劃分為早期研究、靶標(biāo)選擇與證實(shí)、先導(dǎo)化合物研究、早期安全測(cè)試和先導(dǎo)化合物優(yōu)化。早期研究主要是為了盡可能多的理解疾病產(chǎn)生的原因和條件。

了解疾病后的重要工作是選擇并證實(shí)治療疾病的靶標(biāo)，藥物的靶標(biāo)包括蛋白酶、受體、離子通道等，靶標(biāo)通常與疾病有相關(guān)性，藥物分子可以通過與靶標(biāo)發(fā)生反應(yīng)，進(jìn)而治愈相關(guān)疾病。確定靶標(biāo)后，研究者需要尋找一個(gè)能夠和靶標(biāo)結(jié)合反應(yīng)的化學(xué)分子作為藥物候選者，該候選者被稱為“先導(dǎo)化合物”。

先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)主要通過對(duì)天然活性物質(zhì)的挖掘、重新設(shè)計(jì)合成化合物、對(duì)大量現(xiàn)有化合物的篩選以及利用基因工程技術(shù)制造出具有治療作用的生物分子。大量的先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)后，研究者需要通過測(cè)試進(jìn)一步挑選出最合適的化合物進(jìn)入優(yōu)化階段。

優(yōu)化階段，主要是基于相似性原理改變?cè)衔锏慕Y(jié)構(gòu)，制備一系列類似的化合物，評(píng)價(jià)其全面的構(gòu)效關(guān)系并對(duì)其物理化學(xué)及生物化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行優(yōu)化，優(yōu)化后再進(jìn)行體內(nèi)外活性評(píng)價(jià)、循環(huán)反饋，最終獲得優(yōu)良的候選藥物。

B、安全性評(píng)價(jià)研究

安全性評(píng)價(jià)研究是指在實(shí)驗(yàn)室條件下，通過對(duì)化合物研究階段獲得的候選藥物分別進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室研究和活體動(dòng)物研究，以觀察化合物對(duì)目標(biāo)疾病的生物活性，并對(duì)其進(jìn)行安全性評(píng)估，安全性評(píng)估主要包括單次給藥的毒性試驗(yàn)、多次給藥的毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)、致癌試驗(yàn)、局部毒性試驗(yàn)、免疫原性試驗(yàn)、依賴性試驗(yàn)、毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)及與評(píng)價(jià)藥物安全性有關(guān)的其它試驗(yàn)。

在這個(gè)階段，研究單位也開始致力于藥學(xué)研究，即研究如何生產(chǎn)臨床試驗(yàn)所需的大量藥品的技術(shù)，包括藥物的合成工藝、提取方法、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗(yàn)方法等內(nèi)容。

C、臨床試驗(yàn)申請(qǐng)與批準(zhǔn)

根據(jù) NMPA 的要求，國(guó)內(nèi)目前適用臨床試驗(yàn) 60 日默示許可制度。即候選藥物完成臨床前研究后，制藥企業(yè)需向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，自申請(qǐng)受理并繳費(fèi)之日起 60 日內(nèi)，未收到國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）否定或質(zhì)疑意見的，可按照提交的方案開展藥物臨床試驗(yàn)。

D、臨床研究

臨床研究的目的是通過對(duì)新藥進(jìn)行廣泛的人體試驗(yàn)，評(píng)估其對(duì)疾病治療的有效性以及對(duì)人體的安全影響。

該階段主要分為 I、II、III、IV 期。新藥在批準(zhǔn)上市前，需要進(jìn)行 I、II、III 期臨床試驗(yàn)，而 IV 期臨床試驗(yàn)通常在新藥批準(zhǔn)上市后進(jìn)行。

I 期臨床試驗(yàn)是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，從絕對(duì)安全的初始劑量開始，觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度，同時(shí)對(duì)人體能夠耐受的劑量進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，為 II 期臨床試驗(yàn)的給藥方案提供依據(jù)。

I 期臨床試驗(yàn)的受試對(duì)象一般為健康志愿者，在特殊情況下也選擇病人作為受試對(duì)象。I 期臨床試驗(yàn)包括藥物代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、生物等效性試驗(yàn)和耐受性試驗(yàn)。藥物代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)簡(jiǎn)稱PK，用于分析研究藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等藥代動(dòng)力學(xué)特性。

II 期臨床試驗(yàn)是治療作用初步評(píng)價(jià)階段，其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為 III 期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。

III 期臨床試驗(yàn)是治療作用確證階段，其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。

IV 期臨床試驗(yàn)則是新藥上市后應(yīng)用研究階段，其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。此外，IV 期試驗(yàn)還進(jìn)一步考察了新藥對(duì)患者的經(jīng)濟(jì)與生活質(zhì)量的影響。

E、藥品注冊(cè)申請(qǐng)與審批

通過 I 至 III 期的臨床試驗(yàn)后，研究單位將分析所有的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。如果數(shù)據(jù)能夠成功證明藥物的安全性和有效性，申辦者將向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提出新藥注冊(cè)申請(qǐng)。新藥申請(qǐng)必須包括制藥企業(yè)所掌握的一切相關(guān)科學(xué)信息，監(jiān)管機(jī)構(gòu)的專家根據(jù)申辦者提供的所有信息，最終確定該新藥是否具有上市資格。

新藥申請(qǐng)獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)審批后，才能最終生產(chǎn)并在市場(chǎng)推廣該種藥物。

F、上市后持續(xù)研究

新藥上市后，隨著大批的患者開始使用該類藥物，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)持續(xù)考察新藥的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性、療效及不良反應(yīng)等情況，并定期向監(jiān)管部門遞交報(bào)告。根據(jù)需要，申辦者還需按照監(jiān)管部門的要求開展 IV 期臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步研究藥物的療效和安全性。