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色譜技術(shù)在醫(yī)藥行業(yè)的應(yīng)用
思瀚產(chǎn)業(yè)研究院 賽分科技    2023-12-01

生物藥品種繁多，包括單抗、雙抗、ADC、疫苗、胰島素、mRNA 等核酸藥物、融合蛋白、白蛋白、GLP-1 類似物、多肽、肝素、質(zhì)粒、病毒、AAV、VLP 等。

生物藥的生產(chǎn)一般分為上游和下游兩個(gè)階段，上游生產(chǎn)通過分子構(gòu)建，細(xì)胞株篩選，發(fā)酵表達(dá)藥物分子；下游生產(chǎn)將發(fā)酵產(chǎn)生的生物發(fā)酵液進(jìn)行分離純化，去除各種雜質(zhì)，得到單一組分的目標(biāo)藥物。

在下游純化工藝中，由于生物發(fā)酵液含有成千上萬種不同的生物大分子及小分子，品類豐富且具有復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)和空間結(jié)構(gòu)，而目標(biāo)藥物分子只是其中之一，分離純化難度很大，需要結(jié)合生物樣品的特性開發(fā)不同的色譜分離純化方法才能得到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。

例如，根據(jù)分子特異性親和開發(fā)的親和色譜介質(zhì)，為電荷異質(zhì)體開發(fā)的離子交換色譜材料，為疏水性差異開發(fā)的疏水色譜介質(zhì)，根據(jù)分子量差異開發(fā)的體積排阻色譜介質(zhì)，為復(fù)雜樣品開發(fā)的復(fù)合模式色譜介質(zhì)，以及其他多種分離模式的色譜介質(zhì)，以滿足不同生物藥純化分離的需求。

生物藥的創(chuàng)新藥物或類似藥的研發(fā)階段包括研究開發(fā)、臨床前實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)上市等，色譜技術(shù)全程貫穿并應(yīng)用于生物藥的研發(fā)、生產(chǎn)及應(yīng)用等各個(gè)環(huán)節(jié)，全周期全流程發(fā)揮關(guān)鍵作用。

1、不同色譜技術(shù)在醫(yī)藥行業(yè)的應(yīng)用

①分析色譜在醫(yī)藥行業(yè)的應(yīng)用

分析色譜主要應(yīng)用于研究開發(fā)階段、臨床前實(shí)驗(yàn)階段、生產(chǎn)應(yīng)用階段以及全過程的質(zhì)控環(huán)節(jié)，全球制藥行業(yè)的研發(fā)和質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室利用分析色譜技術(shù)將混合物中各組分進(jìn)行分離，通過監(jiān)控和分析這些組分的含量和雜質(zhì)情況，進(jìn)行藥物鑒別、含量測定和雜質(zhì)檢查，為藥物的生產(chǎn)工藝優(yōu)化、質(zhì)量研究與控制、穩(wěn)定性考察、藥理毒理及臨床研究等提供重要的參考依據(jù)，有力地指導(dǎo)藥物的開發(fā)研制，同時(shí)為藥物的安全有效性提供保障。

②工業(yè)純化在醫(yī)藥行業(yè)的應(yīng)用

隨著生物藥流程的推進(jìn)和延伸，工業(yè)純化技術(shù)的應(yīng)用也隨之凸顯，與分析色譜技術(shù)不同，工業(yè)純化技術(shù)的目的是將目標(biāo)物與雜質(zhì)及有害物質(zhì)分離，且將潛在內(nèi)源病毒樣顆粒和外源病毒進(jìn)行滅活去除，進(jìn)而制備出高純度、低潛在危害的產(chǎn)品，工業(yè)純化是藥品生產(chǎn)的核心環(huán)節(jié)，其技術(shù)的先進(jìn)性決定了藥品的質(zhì)量及藥品生產(chǎn)效率和成本，對藥物的安全有效性起著至關(guān)重要的作用。

高分辨率的分析色譜柱可以幫助測定不同組分的含量和雜質(zhì)情況，并獲取多樣的定性、定量數(shù)據(jù)。高載量、高收率的工業(yè)純化填料可以幫助提高藥物生產(chǎn)效率，并獲得高純度、低潛在危害的產(chǎn)品，兩者共同構(gòu)成了生物藥的質(zhì)量、有效性和安全的重要保障，基于此特點(diǎn)，色譜技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域中得到廣泛應(yīng)用。

2、色譜技術(shù)在藥物制備不同環(huán)節(jié)的應(yīng)用

色譜技術(shù)作為對藥物進(jìn)行分離純化和分析檢測最常用也是最穩(wěn)定的技術(shù)，覆蓋藥物制備全流程，從藥品研究開發(fā)、臨床前實(shí)驗(yàn)到臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期、生產(chǎn)應(yīng)用以及質(zhì)量控制的各個(gè)環(huán)節(jié)都涉及色譜技術(shù)的應(yīng)用，色譜在藥品安全性及有效性層面扮演著至關(guān)重要的角色。

①色譜在研究開發(fā)階段的應(yīng)用

色譜在藥品的研究開發(fā)這一前期階段便已介入，藥物研發(fā)是極其精確的過程，各項(xiàng)參數(shù)都需要盡可能的準(zhǔn)確，以此來保證準(zhǔn)確地把握藥物當(dāng)中的成分及含量。殘留藥物的檢測一直是一個(gè)嚴(yán)峻的問題，殘留藥物由于含量可能較低，檢測難度相對較高，而高效液相色譜法（HPLC）這一分析色譜技術(shù)反應(yīng)過程十分靈敏，在殘留藥物檢測方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢；

其次，工作人員根據(jù)藥物樣品的不同成分產(chǎn)生的不同療效分別確認(rèn)有效成分，直至所研發(fā)的樣品應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，而分析色譜能夠有效地確定藥品中的成分；同時(shí)，由于藥物中成分復(fù)雜，多為各類有機(jī)物，有著多種的異構(gòu)體，這些客觀因素都給藥物中各項(xiàng)成分的具體含量測定帶來了一定的難度，而運(yùn)用分析色譜對混合組分進(jìn)行分析，各項(xiàng)成分都可以在色譜結(jié)果中得到明顯的體現(xiàn)。

分析色譜能夠?qū)λ幬锍煞趾秃窟M(jìn)行較為準(zhǔn)確的分析和測定，為進(jìn)一步的研究實(shí)驗(yàn)打下良好的基礎(chǔ)。隨著我國創(chuàng)新藥研發(fā)需求的逐步釋放，以及仿制藥生物等效性帶來的增量需求，近年來我國藥物研發(fā)市場發(fā)展迅速，為分析色譜行業(yè)的發(fā)展奠定了市場基礎(chǔ)。

②色譜在臨床前實(shí)驗(yàn)階段的應(yīng)用

臨床前實(shí)驗(yàn)階段的目的之一是評估藥物的藥理和毒理作用，藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況（ADME），為了深刻描述并理解藥物的作用機(jī)理，需要對大量生物樣品進(jìn)行定性定量分析，這些生物樣品的取樣量少、基質(zhì)復(fù)雜、藥物和代謝產(chǎn)物濃度低但樣本量大，因此要求分析方法特異性強(qiáng)、靈敏度高、重現(xiàn)性好、簡便快速，并具有一定通量。

分析色譜技術(shù)靈敏度高、簡便快捷且集分離和分析功能為一體，可以適用不同類型化合物的定性定量分析，在臨床前實(shí)驗(yàn)階段，生物藥物在表達(dá)、制備、儲(chǔ)存過程中，各種微環(huán)境的影響會(huì)導(dǎo)致生物分子變化，于是需要分析色譜技術(shù)對生物藥物的理化特性、生物學(xué)特性、純度和雜質(zhì)進(jìn)行測定、分析和分離，以保證生物藥物的安全性、有效性和批次穩(wěn)定性。

同時(shí)，臨床前實(shí)驗(yàn)階段還會(huì)進(jìn)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性等研究，其中工業(yè)純化技術(shù)在生產(chǎn)工藝研究中便開始應(yīng)用介入，分析色譜則在質(zhì)量控制和穩(wěn)定性研究中扮演重要角色。

③色譜在臨床試驗(yàn)階段的應(yīng)用

臨床試驗(yàn)階段在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，目的是確定試驗(yàn)藥物的療效與安全性，一般分為 I、II、III 期臨床試驗(yàn)。在此階段，需根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果不斷改進(jìn)優(yōu)化產(chǎn)品及技術(shù)，分離純化是醫(yī)藥制造過程中核心環(huán)節(jié)，該環(huán)節(jié)的關(guān)鍵耗材工業(yè)純化填料的需求規(guī)模將隨著試驗(yàn)階段的推進(jìn)而不斷放大，醫(yī)藥企業(yè)在藥品申報(bào)時(shí)需一并報(bào)備相關(guān)色譜填料廠家。

作為關(guān)鍵物料，填料一旦變更將會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)工藝有所改變，進(jìn)而有可能對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生較顯著的影響，根據(jù)《生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則》等有關(guān)規(guī)定，分離純化方法的變更應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的技術(shù)評價(jià)，并進(jìn)行驗(yàn)證，具體包括變更前后主要有效成分生物學(xué)變化的研究、變更前后連續(xù) 3批產(chǎn)品質(zhì)量分析和適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)，周期較長，因此，醫(yī)藥企業(yè)在產(chǎn)品獲批后第一供應(yīng)商供貨及時(shí)的情況下，通常不會(huì)輕易更換色譜填料供應(yīng)商，然而隨著國家持續(xù)推進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)改革，“醫(yī)?？刭M(fèi)”、“仿制藥一致性評價(jià)”和“藥品帶量采購”等政策陸續(xù)出臺(tái)，制藥企業(yè)對成本端的重視程度大大提升，同時(shí)隨著國際貿(mào)易環(huán)境不確定性增加導(dǎo)致國際廠商供貨延遲，藥企客戶出于對供應(yīng)鏈安全和原材料供貨穩(wěn)定性考慮，對國產(chǎn)填料的采購意愿也進(jìn)一步提升。

④色譜在生產(chǎn)階段的應(yīng)用

隨著藥物獲批上市進(jìn)入生產(chǎn)階段而產(chǎn)生的大規(guī)模且穩(wěn)定的量產(chǎn)需求，色譜填料廠家作為藥物生產(chǎn)制備關(guān)鍵耗材的供應(yīng)商，其產(chǎn)能、供應(yīng)鏈穩(wěn)定性以及批次間一致性都是藥企客戶的關(guān)注重點(diǎn)。同時(shí)，高載量高壽命的填料能夠幫助提高批處理量及大規(guī)模純化效率，更容易獲得客戶的青睞。

⑤色譜在質(zhì)量控制環(huán)節(jié)的應(yīng)用

藥品質(zhì)量直接關(guān)系到患者的生命安全，因此質(zhì)量控制是醫(yī)藥企業(yè)生產(chǎn)和管理的重中之重，藥品的質(zhì)量控制貫穿藥品生產(chǎn)的每個(gè)環(huán)節(jié)，基于生物藥的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和異變性，需要對其進(jìn)行全面的檢測和質(zhì)量控制，以保證產(chǎn)品的安全和有效。分析色譜技術(shù)作為藥品純度和含量測定的主要技術(shù)，能夠?qū)λ幬锶娴囟ㄐ?、定量分析，通過有效監(jiān)控藥物中的雜質(zhì)進(jìn)而確保藥物的質(zhì)量和安全性。