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仿制藥研究與開發(fā)過(guò)程介紹
思瀚產(chǎn)業(yè)研究院    2024-03-11

根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定，仿制藥研發(fā)需要按照質(zhì)量和療效與參比制劑（如原研藥品或國(guó)際公認(rèn)的同種藥物）一致的原則進(jìn)行開發(fā)，目的是做到本地化、規(guī)模化生產(chǎn)以實(shí)現(xiàn)對(duì)原研藥物的替代。

A、產(chǎn)品信息調(diào)研及前期準(zhǔn)備

產(chǎn)品信息調(diào)研目的主要是尋找原料供應(yīng)商或合成路線，包括臨床資料、不良反應(yīng)資料及產(chǎn)品說(shuō)明書等相關(guān)資料、國(guó)內(nèi)及進(jìn)口制劑劑型及規(guī)格、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原研標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)）、原研處方組成及工藝研究資料；藥品的穩(wěn)定性資料、專利情況、生產(chǎn)注冊(cè)情況（產(chǎn)品原研廠家、國(guó)內(nèi)生產(chǎn)申報(bào)廠家情況）、參比制劑來(lái)源等方面。

在完成產(chǎn)品信息調(diào)研后即開始前期準(zhǔn)備階段，包括參比制劑、原料、色譜柱及對(duì)照品、輔料及包材的采購(gòu)工作。參比制劑的采購(gòu)首選已進(jìn)口或本地化生產(chǎn)的原研產(chǎn)品。色譜柱及對(duì)照品采購(gòu)需要在對(duì)原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、查詢到的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析的基礎(chǔ)上，擬定標(biāo)準(zhǔn)草案。輔料采購(gòu)需要根據(jù)國(guó)內(nèi)輔料應(yīng)用情況，對(duì)原研藥的處方組成進(jìn)行合理分析后確定輔料的采購(gòu)，優(yōu)先選用藥用級(jí)輔料。

在參比制劑購(gòu)買以后，參考參比制劑的包裝材料，結(jié)合公司情況，擬定包材種類（口服或注射級(jí)）、包材的規(guī)格（包裝規(guī)格）、包材藥用標(biāo)準(zhǔn)（藥典標(biāo)準(zhǔn)或是注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)）、采購(gòu)量等。

B、原料藥合成工藝研究

原料藥是藥品制劑的活性成分。對(duì)于一種原料藥的合成工藝，需在前期信息調(diào)研的基礎(chǔ)上，篩選合成路線，擬定一條相對(duì)質(zhì)量穩(wěn)定、工藝可控、成本最優(yōu)的路線。在此基礎(chǔ)上，在實(shí)驗(yàn)室獲得每步中間體及原料藥的結(jié)構(gòu)確證，從而獲得一批符合要求的原料藥，即實(shí)現(xiàn)合成路線的打通。

在打通合成路線后，還有獲得每步反應(yīng)的最佳參數(shù)，歸屬每步反應(yīng)雜質(zhì)，包括產(chǎn)生原因、純化去向等；確定溶劑回收套用方案及三廢處理方案；進(jìn)行耐受性研究獲得雜質(zhì)變化情況，確定反應(yīng)控制關(guān)鍵參數(shù)；確定晶型制備穩(wěn)定工藝；計(jì)算原料藥小試成本；用擬定的生產(chǎn)工藝完成工藝驗(yàn)證三批，參照原研、藥典等擬訂的本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，進(jìn)行樣品檢驗(yàn)確定工藝路線。

C、制劑處方工藝研究

藥品制劑由原料藥和各自輔料組成。在確定原輔料的來(lái)源后，參照藥典標(biāo)準(zhǔn)或其他相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)原、輔料進(jìn)行檢驗(yàn)并出具檢驗(yàn)報(bào)告書。對(duì)參比制劑進(jìn)行全面的檢測(cè)，檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)不僅限于擬定的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

通過(guò)輔料相容性試驗(yàn)后進(jìn)行處方篩選，與原研制劑進(jìn)行全面比對(duì)，找出差距，通過(guò)處方與工藝的優(yōu)化，使得自制品與原研制劑質(zhì)量等同。用擬定的處方工藝完成三批樣品工藝驗(yàn)證，參照原研、藥典等擬訂的本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，進(jìn)行樣品檢驗(yàn)確定處方工藝。

D、質(zhì)量研究

質(zhì)量研究包括質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及方法初步確定、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證、質(zhì)量對(duì)比研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及方法初步確定，需要結(jié)合所查詢的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和藥典對(duì)具體劑型的要求，制定出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證分為方法的初步驗(yàn)證和系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。

配合處方工藝篩選檢驗(yàn)即為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)初步驗(yàn)證的過(guò)程，例如輔料相容性試驗(yàn)、參比制劑與小試產(chǎn)品的對(duì)比檢驗(yàn)等。在初步驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，需對(duì)中試產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證，包括性狀、鑒別（理化鑒別和光譜鑒別）、一般檢查項(xiàng)、微生度檢測(cè)、溶出度、含量測(cè)定、有關(guān)物質(zhì)、基因毒性雜質(zhì)等。

質(zhì)量對(duì)比研究主要包括溶出曲線對(duì)比研究、雜質(zhì)的對(duì)比研究、檢測(cè)方法的對(duì)比研究等。通過(guò)對(duì)溶出介質(zhì)中的溶出曲線對(duì)比、強(qiáng)制降解試驗(yàn)的對(duì)比等方法，對(duì)仿制藥與被仿制藥質(zhì)量一致性或等同性進(jìn)行判斷，為藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的建立提供依據(jù)。

E、穩(wěn)定性研究

根據(jù)藥品的性質(zhì)，以高溫、高濕、光照等影響因素設(shè)計(jì)影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)、中間條件試驗(yàn)等，對(duì)中試產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)研究。根據(jù)穩(wěn)定性研究的結(jié)果，結(jié)合原研藥的情況，確定包裝材料、貯藏方法及藥品有效期。

F、藥理毒理研究

大多數(shù)仿制藥的研究只需要提供藥理毒理文獻(xiàn)研究資料即可，這種情況下可以查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，找到該藥物藥理毒理資料進(jìn)行整理歸納總結(jié)。注射劑、局部用制劑應(yīng)在 GLP 實(shí)驗(yàn)室，根據(jù)品種需要進(jìn)行刺激性、過(guò)敏性、溶血性試驗(yàn)。

G、臨床研究

仿制藥臨床研究階段主要為生物等效性試驗(yàn)。在開展生物等效性試驗(yàn)前，申辦者需要報(bào)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局備案。生物等效性試驗(yàn)，是指用生物利用度研究的方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較仿制藥與參比制劑在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成份吸收程度和速度有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)。

H、申報(bào)生產(chǎn)

臨床試驗(yàn)完成后整理資料申報(bào)至 CDE，通過(guò)綜合審評(píng)并取得藥品注冊(cè)批件后進(jìn)行生產(chǎn)。