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抗體偶聯(lián)藥物ADC藥物精準(zhǔn)靶向治療，抗體、連接子、毒素優(yōu)化空間大
思瀚產(chǎn)業(yè)研究院    2024-06-14

1、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）“魔法子彈”，精準(zhǔn)靶向治療

抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugates,ADC）是一類由單克隆抗體和小分子細(xì)胞毒性藥物通過連接子偶聯(lián)而成的新型生物治療藥物。抗體偶聯(lián)藥物由抗體、具有一定細(xì)胞毒性的藥物和連接子三部分組成，是一種利用抗體對(duì)特定抗原的精準(zhǔn)識(shí)別，將藥物遞送到目標(biāo)細(xì)胞的靶向療法。

抗體和在腫瘤細(xì)胞相關(guān)抗原結(jié)合之后，形成ADC-抗原復(fù)合物，進(jìn)一步被腫瘤細(xì)胞內(nèi)化，在內(nèi)體、溶酶體中連接子斷裂或抗體被消化，釋放細(xì)胞毒性藥物，通過損傷DNA或者抑制微管蛋白的合成促使細(xì)胞死亡，產(chǎn)生旁觀者效應(yīng)損傷鄰近的腫瘤細(xì)胞。

與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物相比，ADC具有靶向性強(qiáng)、毒副作用小等優(yōu)勢(shì)，精準(zhǔn)的將小分子細(xì)胞毒性藥物遞送至腫瘤細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤特異性殺傷效果，減少對(duì)正常細(xì)胞的毒性損傷，在臨床上展現(xiàn)較好的治療潛力。

2、選擇什么抗體：組織特異性強(qiáng)、抗原穩(wěn)定性高、抗原高效內(nèi)化等

目前獲批ADC藥物針對(duì)的靶抗原主要是癌細(xì)胞過表達(dá)的特異性蛋白，包括實(shí)體瘤中靶點(diǎn)HER2、Trop2、Nectin5和EGFR，以及血液惡性腫瘤靶點(diǎn)CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA和CD79b。在腫瘤學(xué)和免疫學(xué)基礎(chǔ)研究的推動(dòng)下，ADC靶抗原的選擇已逐漸從傳統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞抗原擴(kuò)展至腫瘤微環(huán)境的靶標(biāo)。

3、選擇什么連接子：從“可裂解”-“不可裂解”-“更好裂解”

第一代ADC藥物采用可裂解連接子，穩(wěn)定性較差且毒性藥物易脫落。第一代ADC藥物以Mylotarg為代表使用的是酸敏感腙鍵和GSH敏感二硫鍵的可裂解連接子，Mylotarg是2000年首款在美獲批上市的ADC藥物，由于連接子不夠穩(wěn)定，毒性藥物較易脫落，加之當(dāng)時(shí)ADC制備技術(shù)存在局限，抗體偶聯(lián)率（Drug-to-Antibody Ratio，DAR）低等因素導(dǎo)致療效不足，該藥物于2010年撤市，改進(jìn)給藥策略后該藥于2017年重獲市場(chǎng)認(rèn)可。

第二代ADC藥物改進(jìn)連接子設(shè)計(jì)策略，以不可裂解連接子及可切割連接子為主。第二代不可裂解連接子以2013年獲批的恩美曲妥珠單抗為代表，連接子為N-琥珀酰亞胺基-4-（N-馬來酰亞胺甲基）環(huán)己烷-1-羧酸酯（SMCC），不可裂解的連接子在血液循環(huán)和腫瘤細(xì)胞內(nèi)都不會(huì)發(fā)揮斷裂，通常不能發(fā)揮旁觀者效應(yīng)且具有較長(zhǎng)的半衰期。

第三代ADC藥物多采用肽連接子，且采用定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)提高藥物抗體比（DAR）的均一性。在第三代ADC藥物中肽連接子的應(yīng)用遍地開花，肽類的連接子可在細(xì)胞內(nèi)溶酶體的酶催化下迅速裂解，肽類連接子相當(dāng)于一個(gè)加固型的“活結(jié)”，不會(huì)輕易斷裂，而是到達(dá)預(yù)定終點(diǎn)腫瘤組織，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)方發(fā)生斷裂釋放藥物。

如2019年獲批上市的Padecev采用的是纈氨酸-瓜氨酸二肽連接子（Val-Cit），2020年獲批上市的Trodelvy采用的是丙氨酸-丙氨酸二肽連接子（Ala-Ala），上述這類二肽連接子通常與對(duì)氨基芐基氨基甲酸酯（PABA）和馬來酰亞胺（MC）間隔子結(jié)合使用，以獲得更好的組織蛋白酶結(jié)合能力和更好的血漿穩(wěn)定性；2019年Enhertu獲批上市，甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（MCGGFG-AM）四肽連接子首次得到應(yīng)用，研究表明Enhertu具有優(yōu)異的血液循環(huán)穩(wěn)定性且血液清除率低。

除了傾向選擇肽連接子上，第三代ADC在偶聯(lián)策略上采用定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，獲批的Enhertu、Padcev、Trodelvy均是采用定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)獲得。

4、選擇什么毒素：高效、低毒、穩(wěn)定、克服耐藥性等

選擇何種Payload對(duì)于決定ADC藥物療效發(fā)揮著關(guān)鍵作用，理想的payload應(yīng)具有足夠的毒性、低免疫原性、高穩(wěn)定性和可修飾的功能基團(tuán)。常見的ADC payload包括微管蛋白抑制劑和DNA損傷劑，其中微管蛋白抑制劑占臨床開發(fā)的ADC藥物一半以上。ADC藥物已經(jīng)歷了三代革新，

第一代ADC藥物payload以甲氨蝶呤、長(zhǎng)春花堿、阿霉素等傳統(tǒng)化療藥物為主，主要缺陷在于對(duì)癌細(xì)胞毒性不足、缺乏腫瘤選擇性、在靶細(xì)胞內(nèi)蓄積率低、療效甚至不如母體載荷；

第二代ADC藥物payload主要以微管蛋白抑制劑（DM1、DM4、MMAE、MMAF等）為主，其藥效比傳統(tǒng)化療藥物高出100-1000倍，單獨(dú)用于殺滅腫瘤時(shí)毒副作用嚴(yán)重，然而這些高細(xì)胞毒性化合物是ADC的理想payload，通過破壞腫瘤細(xì)胞的骨架結(jié)構(gòu)和干擾有絲分裂來殺死腫瘤細(xì)胞，對(duì)于分裂活躍的腫瘤細(xì)胞非常有效，然而對(duì)于靜態(tài)癌細(xì)胞效果較差。

第三代ADC大多選擇可以靶向整個(gè)細(xì)胞周期的DNA損傷劑（喜樹堿類、SN38、Dxd等）作為payload，通過雙鏈斷裂、烷基化、嵌合和交聯(lián)來破壞DNA結(jié)構(gòu)，從而殺死腫瘤細(xì)胞。