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MCD DLBCL存在未滿足需求，BTKi 提供新的潛在治療選擇
思瀚產(chǎn)業(yè)研究院    2024-05-24

1、 MCD 亞型 DLBCL 中國存量患者約 1.5 萬

DLBCL 的 MCD 亞型中國存量患者約 1.5 萬。彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-celllymphoma，DLBCL）是 NHL 中最常見的類型，在中國占 NHL 的 41%。

WHO 根據(jù)基因表達(dá)譜不同，將 DLBCL 的細(xì)胞起源（COO）分為 3 種亞型：生發(fā)中心 B 細(xì)胞樣（GCB）、活化 B 細(xì)胞樣（ABC）、第三型（Type 3），后兩類也可以稱為 non-GCB。GCB 和 non-GCB 占 DLBCL 比例分別為 30%、70%。

2018 年，Schmitz 等確定了 DLBCL 的 4 種不同基因亞型，這 4 種亞型存在于 46.6%的 DLBCL 中，分別為 EZB（21.8%）、BN2（14.8%）、MCD（8%）和 N1（2.1%）。其中，MCD亞型主要起源于 ABC，預(yù)計(jì)中國 MCD 亞型存量患者約 1.5 萬。

2、 MCD 亞型 DLBCL 預(yù)后更差，患者更受益于 BTKi

現(xiàn)有一線 SOC 對 MCD 亞型 DLBCL 生存改善有限，新型 ADC 療法缺乏 OS 獲益證明。長期以來，R-CHOP（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松）是 DLBCL 的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，60-70%患者可以實(shí)現(xiàn)治愈。

然而，30-40%的 non-GCB 患者對一線 R-CHOP 方案無反應(yīng)或者復(fù)發(fā)，與 GCB 亞型相比，non-GCB 亞型的 5 年 OS 率（78% vs 54%）和 PFS 率（76% vs 48%）顯著更低。2023年4月，基于POLARIX研究，F(xiàn)DA批準(zhǔn)羅氏的CD79b ADC藥物Polivy（polatuzumabvedotin-piiq）聯(lián)合 R-CHP 方案用于 DLBCL 的一線治療。

該研究顯示，與 R-CHOP 相比，Polivy+R-CHP 顯著改善患者 PFS（HR=0.73），2 年 PFS 率分別 76.7%和 70.2%。且 ABC 亞組比 GCB 亞組有更明顯的 PFS 獲益（HR：0.34 vs 1.18），但治療組和安慰劑組的 OS 無顯著差異。

遺傳證據(jù)和早期臨床研究顯示，MCD 亞型 DLBCL 患者對 BTK 抑制劑敏感性較高。GCB 與ABC 型 DLBCL 具有不同的發(fā)病機(jī)制，GCB 型通常表現(xiàn) PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT 通路異常，ABC 亞型主要涉及 BCR-NFκB 信號通路，MYD88 及 CD79B 是該信號通路上兩個關(guān)鍵基因。

MYD88 基因常見第265 位氨基酸錯義突變，從而激活腫瘤壞死因子，激活 NF-κB 信號通路。CD79A/B 突變可增加淋巴細(xì)胞表面 BCR 的表達(dá)，并使 BCR 負(fù)向調(diào)控信號失效，繼而可導(dǎo)致 NFκB 信號通路的慢性激活。

MCD 亞型典型特征為具有 CD79B 和/或 MYD88 L265P 突變，因此這類患者對 BTK 抑制劑更為敏感。在一項(xiàng)涉及 80 名復(fù)發(fā)或難治性 DLBCL 受試者的 1/2 期臨床試驗(yàn)中，伊布替尼在 ABC 患者中 ORR 為 37%（14/38），在 GCB 患者中只有 5%（1/20），而伊布替尼單藥在 CD79B 和 MYD88 L265P 突變患者中 ORR 為 80%（4/5）。

伊布替尼的 3 期臨床證明，BTKi 聯(lián)合 R-CHOP 能夠給 MCD 型 DLBCL 年輕患者帶來顯著臨床獲益。伊布替尼聯(lián)合 R-CHOP（IR-CHOP）的 3 期臨床 PHOENIX 研究表明，盡管 IR-CHOP未能改善 ABC DLBCL 患者的 EFS，但是 60 歲以下患者具有生存獲益（EFS HR=0.532）。

此外，區(qū)域多樣性的亞組分析顯示，IR-CHOP 對亞裔患者更有效?；蚍中偷膩喗M分析顯示，31 名接受IR-CHOP 治療的年輕 MCD DLBCL 患者（平均年齡為 52 歲），3 年 EFS 率和 OS 率為 100%，顯著高于單獨(dú)使用 R-CHOP 患者（EFS 率 48%，OS 率 69.6%）。年輕的非 MCD 患者也受益于 IRCHOP 治療，但效果小于 MCD 患者。

3、 奧布替尼有望成為首款獲批治療 DLBCL 的 BTKi

奧布替尼聯(lián)合 R-CHOP 具有協(xié)同效益，在 non-GCB 患者中具有高反應(yīng)率，安全性良好。臨床前研究表明，奧布替尼可以保留利妥昔單抗誘導(dǎo)的 NK 細(xì)胞介導(dǎo)的 ADCC，因此奧布替尼聯(lián)合R-CHOP（OR-CHOP）比單獨(dú)使用產(chǎn)生具有更好的抗腫瘤效果。

2022 年 ESMO 發(fā)布的 OR-CHOP用于 1L non-GCB DLBCL 的 2 期臨床數(shù)據(jù)顯示，接受治療的 22 名患者（中位年齡 52 歲），中位隨訪時(shí)間 11 個月時(shí)，ORR 為 90.9%，CR 為 77.3%，5 個月 PFS 率為 90.9%。

2022 年 ASH 發(fā)布的OR-CHOP 用于初治 DEL DLBCL（具有 MYC 和 BCL-2 蛋白表達(dá)，多發(fā)生于 non-GCB 型）的 2期臨床數(shù)據(jù)顯示，入組的8名患者（中位年齡55歲），接受6-8個周期治療后，全部達(dá)到CR（100%）。中位隨訪時(shí)間 8.42 個月時(shí)，估計(jì)的 12 個月 EFS 率為 100%。安全性方面，三級及以上 AE 主要是血液學(xué)毒性，包括中性粒細(xì)胞減少癥（62.5%）、貧血（34%）和血小板減少癥（25.0%），未發(fā)現(xiàn)告心房顫動等。

諾誠健華已完成一項(xiàng)奧布替尼聯(lián)合 R-CHOP 用于 MCD 型 DLBCL 的真實(shí)世界研究，一/二線治療的 CR 為 75%/67%。2022 年 6 月，諾誠健華在 ASCO 上發(fā)布了奧布替尼與 R-CHOP 聯(lián)合治療 MCD DLBCL 患者的真實(shí)世界數(shù)據(jù)。研究招募 14 名 MCD DLBCL 患者，所有患者每天一次150 毫克的奧布替尼治療。其中，8 名患者以 R-CHOP 或 R-EPOCH 作為一線治療，6 名患者以RICE、R-CHOP 或 R2 作為二線治療。

一線和二線患者的 CR 分別為 75%及 67%。報(bào)告的不良事件通?？煽兀⒃谥С中灾委熀蠛芸斓玫骄徑?。奧布替尼聯(lián)合 R-CHOP 用于 1L MCD 的 3 期臨床正在進(jìn)行，預(yù)計(jì) 2024 年 6 月完成患者招募。

諾誠健華正在進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心的 3 期研究，評估奧布替尼聯(lián)合 RCHOP 對比安慰劑聯(lián)合 R-CHOP 用以治療 MCD 亞型的初治 DLBCL 患者的療效及安全性，主要終點(diǎn)為 PFS 和 CR。該研究 2022 年 11 月首例患者入組，入組 150 人患者，預(yù)計(jì) 2024 年 7 月完成患者招募，該 3 期臨床 PI 為瑞金醫(yī)院副院長趙維莉教授。