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Enhertu全面布局乳腺癌適應(yīng)癥，引領(lǐng)HER2 ADC在乳腺癌價(jià)值挖掘
思瀚產(chǎn)業(yè)研究院平安證券研究所    2024-06-14

乳腺癌疾病介紹和分型

國內(nèi)乳腺癌存量患者數(shù)超200萬人，2022年新發(fā)病例數(shù)達(dá)36萬人?！禖ancer incidence and mortality in china,2022》報(bào)告顯示2022年我國乳腺癌新發(fā)病例數(shù)達(dá)36萬人，在女性中新發(fā)病例數(shù)僅次于肺癌（2022年女性新增肺癌患者數(shù)40萬）。

與歐美國家不同，中國年輕乳腺癌比例更高，發(fā)病年齡更低，如美國乳腺癌的中位發(fā)病年齡為62-64歲，40歲以下的乳腺癌僅占所有乳腺癌的4.9%，而在中國乳腺癌的中位發(fā)病年齡約為45-49歲。與年長患者相比，年輕乳腺癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高，總體生存較差，可能與年輕乳腺癌的組織學(xué)分級更高相關(guān)。

乳腺癌根據(jù)分子分型，可劃分為激素受體表達(dá)陽性HR+/HER2受體表達(dá)陰性HER2-，HER2+（HR+/HR-）及TNBC（三陰性乳腺癌）三大類

（1）HR+/HER2-最普遍，占乳腺癌人群比例~70%。早期采用內(nèi)分泌治療和化療；晚期多采用AI+CDK4/6抑制劑治療；

（2）HER2+（HR+/HR-）占乳腺癌人群比例約~15%，推薦HER2靶向治療；

（3）三陰性乳腺癌：人群占比約10%-15%左右，該乳腺癌亞型預(yù)后差，且對內(nèi)分泌治療無效，治療選擇相對有限。

乳腺癌的指南療法

HER2陽性乳腺癌：2024版乳腺癌診療指南新輔助治療將TCbHP方案（多西他賽+卡鉑+曲妥珠+帕妥珠）1A級推薦，THP*4方案由原來的Ⅰ級推薦調(diào)整為Ⅱ級推薦，這一調(diào)整主要基于雙靶持續(xù)抑制被認(rèn)為是HER2陽性患者治療的基石，6周期的THP方案更能確保患者接受足療程的治療；后續(xù)解救治療中根據(jù)“曲妥珠治療敏感”“曲妥珠治療失敗”“TKI治療失敗”分層，在曲妥珠治療失敗中，T-Dxd推薦級別調(diào)整為Ⅰ級推薦。

HER2低表達(dá)乳腺癌：2024年新版指南新增HER2低表達(dá)乳腺癌解救指南章節(jié)，對于HR+/HER2低表達(dá)劃分為CDK4/6經(jīng)治和未經(jīng)治，對于HR-/HER2低表達(dá)一線治療參照TNBC，一線治療失敗后首選ADC藥物。

HR+乳腺癌患者：2024年新版指南中強(qiáng)調(diào)了分層優(yōu)于分線，聯(lián)合優(yōu)于單藥以及CDK4/6抑制劑進(jìn)展后的多重治療。

首個(gè)HER2 ADC（恩美曲妥珠單抗）獲批早期HER2陽性乳腺癌輔助治療

早期HER2陽性乳腺癌輔助治療適應(yīng)癥（關(guān)鍵臨床試驗(yàn)KATHERINE研究）2019年5月美國獲批，2019年12月歐盟獲批，2020年1月國內(nèi)獲批：該臨床3期納入1486例新輔助治療期間接受含曲妥珠單抗和紫衫類化療，手術(shù)后仍有殘存病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者，隨機(jī)分組分別接受恩美曲妥珠單抗3.6mg/kg（n=743）或曲妥珠單抗6mg/kg（n=743），每3周一次，共14個(gè)周期。結(jié)果表明T-DM1（恩美曲妥珠單抗）組和曲妥珠單抗組3年無侵襲性疾病患者百分比分別為88.3%和77%，無浸潤性腫瘤復(fù)發(fā)生存率（iDFS）絕對差值為11.3%；針對新輔助治療后未達(dá)到pCR的患者，T-DM1強(qiáng)化輔助治療對比曲妥珠單抗顯著降低50%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；此外相較傳統(tǒng)靶向治療，T-DM1增加了10%以上的絕對獲益。

首個(gè)HER2 ADC（恩美曲妥珠單抗） 獲批二線治療HER2+乳腺癌

二線治療晚期HER2陽性乳腺癌適應(yīng)癥（關(guān)鍵臨床試驗(yàn)EMILIA研究）2013年2月在美獲批，2021年6月國內(nèi)獲批：該臨床3期將991名HER2陽性晚期乳腺癌患者隨機(jī)分配至T-DM1治療組或拉帕替尼加卡培他濱組，這些患者之前曾接受過曲妥珠單抗和紫杉烷類藥物化療，主要終點(diǎn)是PFS和OS。研究表明獨(dú)立審查評估T-DM1組mPFS為9.6個(gè)月，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組為mPFS為6.4個(gè)月；兩組mOS分別為30.9和25.1個(gè)月。

DS-8201頭對頭對比恩美曲妥珠單抗，獲益優(yōu)勢顯著

2019年12月FDA獲批DS-8201三線治療HER2陽性（IHC 3+或IHC 2+/原位雜交（ISH）+）乳腺癌，2022年V1版NCCN指南已將Enhertu（DS-8201）列為HER2陽性、復(fù)發(fā)不可切除或Ⅳ期乳腺癌二線治療的首選方案；2023年2月國內(nèi)獲批上市單藥治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性成人乳腺癌患者。

基于DESTINY-Breast01研究，2019年FDA批準(zhǔn)DS8201用于HER2陽性乳腺癌后線治療：該注冊性2期臨床入組184名HER2+乳腺癌患者（之前接受過>=2次抗HER2治療），主要終點(diǎn)是ORR，次要終點(diǎn)包括DOR和PFS，結(jié)果表明ORR為60.3%，包括4.3%的完全緩解率（CR，n=8）和56%的部分緩解率（PR，n=103），中位PFS為16.4個(gè)月，中位DoR為14.8個(gè)月。

基于DESTINY-Breast03研究（首個(gè)頭對頭對比ADC藥物T-DM1），F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)DS-8201的二線適應(yīng)癥：該臨床旨在頭對頭比較T-Dxd（n=261）與T-DM1（n=263）的療效，結(jié)果表明T-Dxd和T-DM1組中位PFS分別為28.8 vs 6.8個(gè)月（HR=0.33），12個(gè)月無進(jìn)展生存率分別為75.2% vs 33.9%，24個(gè)月無進(jìn)展生存率分別為53.7% vs26.4%，兩組中位OS未達(dá)到。

DS-8201治療HER2低表達(dá)乳腺癌2022年在美獲批上市

2022年8月DS-8201治療HER2低表達(dá)（IHC 1+或IHC 2+且原位雜交（ISH）-）乳腺癌在美獲批上市，2023年7月國內(nèi)獲批上市。

DESTINY-Breast04研究聚焦HER2低表達(dá)（HER2-low和HER2-zero）領(lǐng)域，結(jié)果顯示與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，無論HR狀態(tài)如何，患者的PFS和OS均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著和臨床意義顯著的獲益，且總體安全可控：該試驗(yàn)旨在評估T-Dxd（5.4mg/kg）與醫(yī)生選擇的化療（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱、紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇）對已接受過一種或兩種化療方案的不可切除和/或轉(zhuǎn)移性HR陽性或HR陰性HER2低表達(dá)乳腺癌患者的療效和安全性，試驗(yàn)含494名HR受體陽性患者（>=1%的腫瘤細(xì)胞核對雌激素或孕激素受體有免疫反應(yīng)）和63名HR受體陰性患者，這與HER2低表達(dá)乳腺癌中觀察到的受體亞型比例大致相比，患者按照2：1的比例隨機(jī)分配至T-Dxd組和醫(yī)生選擇的化療組。

結(jié)果顯示（1）在HR+隊(duì)列，T-Dxd組和化療組mPFS分別為10.1 vs 5.4個(gè)月；HR-隊(duì)列，T-Dxd組和化療組mPFS分別為8.5 vs 2.9個(gè)月；所有患者群體，T-Dxd組和化療組mPFS分別為9.9 vs5.1個(gè)月。（2）在HR+隊(duì)列，T-Dxd組和化療組mOS分別為23.9 vs 17.5個(gè)月；HR-隊(duì)列，T-Dxd組和化療組mPFS分別為18.2 vs 8.3個(gè)月；所有患者群體，T-Dxd組和化療組mPFS分別為23.4 vs 16.8個(gè)月。

Trodelvy（Trop2 ADC）治療HR+/HER2- BC于2023年在美獲批上市

2023年2月FDA批準(zhǔn)戈沙妥珠單抗（Sacituzumab govitecan，Trodelvy）用于接受過內(nèi)分泌治療及至少2種針對轉(zhuǎn)移性疾病全身治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-乳腺癌患者。

TROPiCS-02關(guān)鍵3期研究：該研究入組了543例接受過內(nèi)分泌治療、CDK4/6抑制劑和2-4線化療的HR+/HER-晚期乳腺癌患者，隨機(jī)1：1分配至接受Trodelvy或醫(yī)生選定的化療（卡培他濱、長春瑞濱、吉西他濱、艾立布林），主要終點(diǎn)為PFS。

研究表明Trodelvy治療組和化療組中位總生存OS分別為14.4 vs 11.2個(gè)月（HR=0.79），中位無進(jìn)展生存PFS分別為5.5 vs 4個(gè)月（HR=0.66），第一年無進(jìn)展生存期數(shù)據(jù)Trodelvy組是化療組的3倍（21% vs 7%），基于該3期臨床，Trodelvy被證實(shí)可為內(nèi)分泌治療失敗患者帶來PFS和OS雙重獲益的Trop2 ADC。

Dato-Dxd（Trop2 ADC）治療HR+/HER2- BC國內(nèi)申請上市

2024年3月16日CDE正式受理第一三共&AZ聯(lián)合開發(fā)的Trop2 ADC德達(dá)博妥單抗（datopotamab deruxtecan，Dato-Dxd）新藥上市申請，用于治療既往在不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病階段接受過系統(tǒng)治療的HR陽性、HER2陰性（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）的不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者。

TROPION-Breast01關(guān)鍵3期確證性臨床：試驗(yàn)入組700名患者隨機(jī)1：1分配至治療組和研究者選擇的化療組，主要臨床終點(diǎn)為PFS和OS。結(jié)果表明經(jīng)BICR評估的Dato-Dxd組和研究者選擇的化療組中位PFS分別為6.9 vs 4.9個(gè)月，ORR分別為36.4% vs 22.9%，OS數(shù)據(jù)尚未成熟。

科倫博泰MK-2870/SKB264（Trop2 ADC）治療HR+/HER2- BC臨床3期中

MK-2870/SKB264目前針對HR+/HER2-乳腺癌開展兩項(xiàng)3期臨床研究，一項(xiàng)由科倫博泰主導(dǎo)，在國內(nèi)展開針對至少接受過一次化療的mBC患者，另一項(xiàng)由海外合作伙伴MSD主導(dǎo)，針對之前未接受過化療的mBC患者，兩項(xiàng)3期臨床的對照組均為研究者選擇的化療方案。

MK-2870/SKB264治療先前接受過治療的HR+/HER2- mBC患者的1/2期試驗(yàn)結(jié)果：該臨床共招募了41名患者，38名患者可評估療效，其中79%的患者曾接受過>=2次轉(zhuǎn)移性疾病化療，既往治療包括紫杉烷（100%）和CDK4/6抑制劑（65.8%）。結(jié)果表明ORR為36.8%，DcR為89.5%，中位DoR為7.4個(gè)月，中位PFS為11.1個(gè)月。