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北京中關村:鹽酸納曲酮片增加酒精依賴適應癥項目可行性研究報告
思瀚產(chǎn)業(yè)研究院    2022-04-07

第一章 總論

第一節(jié) 項目概況

一、項目名稱

鹽酸納曲酮片增加酒精依賴適應癥項目

二、建設地點

北京市豐臺區(qū)北京華素制藥股份有限公司研發(fā)中心

三、建設內容

本項目擬增加鹽酸納曲酮片酒精依賴適應癥，主要通過完成鹽酸納曲酮片的仿制藥一致性評價的方式增加；仿制藥一致性評價研究包括原料及制劑的藥學研究、原料藥及制劑的質量研究以及生物等效性的體內 BE 研究。包括原料的質量分析，制劑的小試、中試、生產(chǎn)工藝驗證以及不同研究階段的質量研究，體內生物等效 BE 研究，最終實現(xiàn)鹽酸納曲酮酒精依賴適應癥的增加。

四、總投資

本項目總投資估算為 1,610 萬元，其中藥學研究（含制劑、質量研究及設備購置）1,300 萬元，生物等效的體內研究 300 萬元，申報審評費 10 萬元。

五、經(jīng)濟和社會效益評價

本項目為非生產(chǎn)項目，實施期內不直接產(chǎn)生經(jīng)濟效益，但研發(fā)項目獲批上市后將取得良好的經(jīng)濟效益和社會效益。根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的《2018 全球酒精與健康報告》顯示，中國酒精使用障礙（包括酒依賴及酒精有害使用）的 12 個月患病率為 4.4%，其中男性為8.4%，女性為0.2%；酒精依賴的12個月患病率為2.3%，其中男性為 4.4%，女性為 0.1%。該報告特別關注了中國酒精性肝?。ˋLD）的上升趨勢。依據(jù)以上數(shù)據(jù)推測我國有酒精使用障礙人群約 6,000 萬，而酒精依賴人群近 4,000 萬，因此該項目研發(fā)完成后，將使廣泛的人群受益，能降低酒精使用障礙和酒精依賴相關社會問題的發(fā)生率。

同時從一致性評價的角度看，可提高產(chǎn)品競爭力，擴大產(chǎn)品在戒毒市場的占有率，對企業(yè)發(fā)展起到推動作用。

第二節(jié) 項目建設單位概況

一、建設單位名稱

北京華素制藥股份有限公司

二、單位法定代表人

侯占軍

三、建設單位概況

1989 年 11 月，北京華素制藥股份有限公司（以下簡稱：北京華素制藥）以北京四環(huán)制藥廠的名稱注冊成立，經(jīng)過多年的發(fā)展，于 2007 年更名為北京華素制藥股份有限公司。北京華素制藥始終本著“依靠科技進步、依托軍事醫(yī)學科學院、走高科技發(fā)展之路”的主要原則，不斷向市場推出新藥、特藥。目前擁有 19種新藥，包括國家一類新藥 2 種，二類新藥（原）5 種。在神經(jīng)精神類、心血管類、口腔咽喉類藥品生產(chǎn)、營銷方面具有明顯的競爭優(yōu)勢?，F(xiàn)設有處方藥事業(yè)部、非處方藥和保健品事業(yè)部、生產(chǎn)研發(fā)事業(yè)部三個業(yè)務部門及人力資源部、財務部、行政部、信息部和業(yè)務發(fā)展部等五個職能部門?，F(xiàn)有 900 多名員工，其中：銷售人員占 75%，生產(chǎn)研發(fā)人員占20%，大專以上學歷者 60%，專業(yè)結構以醫(yī)學、藥學為主，兼有市場營銷、企業(yè)管理、財務管理等專業(yè)。中層以上管理人員大學本科以上學歷占 95%。

自建廠以來就以其嚴格的質量管理體系在業(yè)內聞名，2013 年更是所有制劑劑型品種全部通過了新版 GMP，隨后每年 GMP 復核檢查均符合要求。良好的質量基礎造就了北京華素制藥良好的品牌美譽度，北京華素制藥銷售收入和利潤近幾年都有了快速增長，“華素”品牌更連續(xù)多次被認定為北京市著名商標，并且是中國馳名商標。多年來，北京華素制藥內抓管理、外拓市場，重合同、守信譽，取得了良好的經(jīng)濟效益和社會效益。

第三節(jié) 項目建設目標

本項目將嚴格按照國家新增適應癥的法規(guī)政策要求，制定本項目的研發(fā)策略，首先評估原研在該領域有充分的臨床有效性和安全性研究，再者該適應癥的用法用量與我公司已上市阿片防復吸適應癥一致，不存在人種的代謝差異，因此初步判斷該項目可以通過完成仿制藥一致性評價的方式增加酒精依賴適應癥。

根據(jù)仿制藥一致性評價的要求，開展全面的體外藥學研究評價和體內生物等效性研究（BE），期間將在體外藥學研究結束后提交 BE 備案，取得備案號；體內 BE 研究結束后，取得生物等效的臨床研究報告，申報 CDE 并取得仿制藥一致性評價通過的補充申請批件。項目實施完成后，本公司的鹽酸納曲酮片達到與原

研質量和療效一致，實現(xiàn)原研的可替代，從而增加酒精依賴適應癥，擴大的患者人群，拓寬市場，促進北京華素制藥的快速發(fā)展。

第四節(jié) 可行性研究報告編制依據(jù)

1、《中華人民共和國國民經(jīng)濟和社會發(fā)展第十三個五年規(guī)劃綱要》

2、《醫(yī)藥工業(yè)“十三五”規(guī)劃》

3、國家有關法律、法規(guī)、規(guī)劃及產(chǎn)業(yè)政策

4、現(xiàn)行有關技術經(jīng)濟規(guī)范、標準和定額資料

5、《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44 號）

6、2016 年 3 月 5 日發(fā)布的《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》

7、國家食藥總局關于落實《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》有關事項的公告（2016年第106號）

8、赫爾辛基宣言

9、中華人民共和國藥品管理法

10、國家臨床試驗質量管理規(guī)范

11、以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則

第二章 項目提出的背景及建設的必要性

第一節(jié) 項目提出的背景

一、酒精依賴適應癥的研發(fā)現(xiàn)狀

原募集資金項目“鹽酸納曲酮片增加酒精依賴適應癥”的研發(fā)計劃是 2018 年 10 月開展驗證性臨床研究，但由于依照北京市政府的相關要求，2017 年北京華素制藥原料藥生產(chǎn)車間搬遷河北滄州生物醫(yī)藥園，導致該品種原料藥至今停產(chǎn)，臨床試驗藥物無法制備，因此項目計劃未能按期執(zhí)行。

近年來國內開展阿坎酸、戒酒硫等新藥品種抗酒精依賴臨床試驗均以失敗告終，其主要原因是臨床試驗難度大，治療終點指標難以確定，臨床病人脫靶現(xiàn)象嚴重。

文獻顯示，酒精成癮依賴的作用機制如下：①酒精間接興奮阿片類受體，產(chǎn)生嗎啡樣效應；②酒精提高阿片受體對內源性阿片物質的敏感性；③酒精代謝產(chǎn)物乙醛與兒茶酚胺結合可以生成阿片受體激動劑。內源性阿片系統(tǒng)作用于腦內的獎賞區(qū)，引起強大的獎賞效應，這是藥物依賴和強迫覓藥行為的生物學基礎。這與鹽酸納曲酮片已上市適應癥作用機理相同。

二、鹽酸納曲酮片產(chǎn)品情況

鹽酸納曲酮片（5mg）最早于 1997 年 4 月 26 日獲得新藥證書和生產(chǎn)批件（批準文號：（97）衛(wèi)藥試字 X-19 號），2000 年 4月 24 日轉正式生產(chǎn)，正式生產(chǎn)批準文號：國藥準字 X20000296。

2002 年 7 月 10 日由國家藥品監(jiān)督管理局統(tǒng)一換發(fā)批準文號為國藥準字 H20000296。2002 年 11 月 29 日獲得 50mg 鹽酸納曲酮片的批準文號：國藥準字 H20020666。5mg 規(guī)格鹽酸納曲酮片的再注冊日期為 2015 年 9 月 10 日；50mg 規(guī)格再注冊日期為 2016 年1 月 15 日。該品種于 1984 年由 TEVA 公司在美國率先上市，其酒精依賴適應癥于 1995 年獲批。2019 年 8 月，鹽酸納曲酮片新增入選《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》，作為目前國內唯一擁有鹽酸納曲酮片生產(chǎn)批件的企業(yè)，我公司認為此品種的未來市場還是十分值得期待的。

三、生物醫(yī)藥的政策

《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44 號）、《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8 號）明確指出，仿制藥是指具有與原研藥品相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應癥、給藥途徑和用法用量的藥品。

根據(jù)仿制藥一致性評價的政策及 CDE 新頒布的《境外已上市境內未上市藥品臨床技術要求》征求意見稿的意見，經(jīng)咨詢相關專家，認為通過一致性評價的方式可增加酒依賴適應癥，同時能降低大規(guī)模臨床試驗的風險和投資費用。

按照國家食藥總局關于落實《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》有關事項的公告（2016 年第 106號）要求，鹽酸納曲酮片開展一致性評價勢在必行。鹽酸納曲酮片增加新型毒品適應癥項目提交臨床許可申請時，要求按照總局關于發(fā)布化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告（2016年第 80 號文）補充藥學研究資料。如果不開展本品的一致性評價很難按要求補充全面的研究資料。

第二節(jié) 項目建設的必要性

一、可促進我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展

《中華人民共和國國民經(jīng)濟和社會發(fā)展第十三個五年規(guī)劃綱要》指出，繼續(xù)推進健康中國建設。深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革，堅持預防為主的方針，建立健全基本醫(yī)療衛(wèi)生制度，實現(xiàn)人人享有基本醫(yī)療衛(wèi)生服務，推廣全民健身，提高人民健康水平。完善基本藥物制度，深化藥品、耗材流通體制改革，健全藥品供應保障機制。

根據(jù) WHO《2018 全球酒精與健康報告》，我國酒精使用量不降反增，沒有實現(xiàn)世界衛(wèi)生組織降低酒精用量，提高人民健康的目標，因此該項目的實施為國內酒精依賴人群提供有效的治療，對促進我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展具有重要作用。該項目的實現(xiàn)方式為仿制藥一致性評價，符合工業(yè)和信息化部于 2016 年 10 月 26 日發(fā)布的《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》中推動重點領域質量提升的要求。

二、有利于企業(yè)自身發(fā)展壯大

本項目的建設，將增加產(chǎn)品的適應癥，拓展市場，增大企業(yè)的市場占有率，提高企業(yè)的經(jīng)濟效益。根據(jù)北京華素制藥的發(fā)展規(guī)劃和經(jīng)營目標，本項目的建設將是公司扎實仿制藥一致性評價研發(fā)基礎，加快生產(chǎn)產(chǎn)業(yè)升級，使企業(yè)在精神神經(jīng)領域找到新的增長點也能為企業(yè)今后的發(fā)展壯大積累豐富的市場運作和經(jīng)營管理經(jīng)驗。

因此，該項目的建設符合發(fā)展規(guī)劃要求，有利于促進我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，市場前景廣闊，項目的建設是必要的。

第三章 市場分析與投資前景

第一節(jié) 市場分析

一、酒精依賴病癥的發(fā)病情況

酒精消費不僅能夠導致人們患上慢性連續(xù)性的酒精依賴癥，還可增加人們罹患 200 多種疾病的危險，包括肝硬化和某些癌癥。此外，有害飲酒可導致暴力和損傷，具有潛在的致死危險。世界衛(wèi)生組織公布的《2018 全球酒精與健康報告》顯示，在全球范圍內，超過四分之一的 15-19 歲青少年是飲酒者，總量約有 1.55 億。報告同時發(fā)現(xiàn)一個趨勢：15-19 歲青少年飲酒量正在趕上更高年齡段的人，20-24 歲之間的年輕人經(jīng)常飲酒，甚至達到了人生中的飲酒最高峰。在這份報告中，中國被“點名批評”，成了反面教材。因為在全球范圍內飲酒普遍下降的大趨勢下，中國不降反升。報告中指出，中國人均酒精消費量增加，戒酒率下降。中國人均酒精消費量在 2005 年、2010 年和 2016 年分別為 4.1 升、7.1 升和 7.2 升，增幅 76%。中國終身戒酒率從 2005 年的 50.9%下降到2016 年的 42.1%。

二、酒精依賴癥的作用機制及臨床表現(xiàn)

酒精依賴間接或直接涉及大腦多個神經(jīng)遞質系統(tǒng)，如內源性阿片受體、γ－氨基丁酸、谷氨酸、多巴胺和 5-羥色胺等系統(tǒng)以及其他一些神經(jīng)肽等。目前，雖然酒精依賴的具體機制仍未完全明了，但中腦腹側背蓋區(qū)（VTA）-伏隔核（Nac）-前額皮層（PFC）是成癮性物質引起獎賞效應的最后通路，同時也是研究酒精依賴的重要腦區(qū)。

酒精依賴是長期過量飲酒引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴重中毒，臨床表現(xiàn)為對酒的渴求和經(jīng)常需要飲酒的強迫性體驗，停止飲酒后常感心中難受、坐立不安，或出現(xiàn)肢體震顫、惡心、嘔吐、出汗等戒斷癥狀，恢復飲酒則這類癥狀迅速消失。

三、酒精依賴的藥物治療方法

在酒精依賴臨床治療上，目前主要的指導原則是減輕急性戒斷癥狀以及降低復發(fā)率?，F(xiàn)在臨床上對酒癮復發(fā)干預藥物中，美國 FDA 批準用于酒精依賴輔助治療的藥物有三種：戒酒硫、阿坎酸和納曲酮。戒酒硫可顯著提高那些主動尋求治療的酒精依賴患者操守率，但該藥物的順從性影響其臨床效果，因為它可產(chǎn)生較危險的戒酒硫－酒精反應并具有肝臟損害和中樞神經(jīng)毒性危害，而導致實際上能付諸實施的病人較少并且可能有更多患者中斷治療。阿坎酸（acamprosate）為一合成化合物，是神經(jīng)遞質 GABA的一種結構類似物，在歐洲已作為治療酒精依賴與復發(fā)的臨床用藥（美國 FDA 于 2004 年已批準其為酒精依賴輔助治療藥物），其主要作用于中樞，阿坎酸治療酒精依賴及復發(fā)的確切作用機制尚待充分闡明，而阿坎酸在國內組織的大型臨床試驗以失敗告終。

由于內源性阿片受體系統(tǒng)在酒精獎賞特性中發(fā)揮了關鍵性作用，因此阿片受體拮抗劑在酒精依賴治療上機理明確，Ellen 等人的研究顯示：在臨床總體評價中，納曲酮要優(yōu)于戒酒硫和阿坎酸。四、鹽酸納曲酮治療酒精依賴的作用機制及優(yōu)勢納曲酮是阿片受體拮抗劑，能明顯減弱或完全阻斷阿片受體，對 mu、delta、kappa 三種阿片受體均有阻斷作用，對已戒斷的阿片成癮者能解除對阿片的身體依賴性，使其保持正常生活。納曲酮作為阿片受體拮抗劑直接通過內源性阿片受體系統(tǒng)在酒精獎賞

特性中發(fā)揮了關鍵性作用，治療機理明確。2014 年 5 月 14 日《美國醫(yī)學會雜志》的一項 Meta 分析研究顯示，治療酒精使用障礙（AUD）的藥物療效并不一致，在已被 FDA 批準治療 AUD 的藥物中，口服納曲酮片（50mg/d）在減少酒精使用方面的證據(jù)最為充分。

第二節(jié) 投資前景

根據(jù)國家衛(wèi)生和計劃生育委員會 2010-2013 年中國居民營養(yǎng)與健康監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，我國成年居民的飲酒率達 35.1%，飲酒者平均酒精消耗量 22.4g/日，成年居民中過量飲酒率為 10.3%。2015年 2 月北京市衛(wèi)計委的數(shù)據(jù)顯示北京市人群過量飲酒率達到 16%。國家統(tǒng)計局人口統(tǒng)計顯示，2013 年我國 15-64 歲人口數(shù)量為100,582 萬人，則過量飲酒的人為 10,058 萬，保守估計過量飲酒中只有 30%認識到并參與酒精依賴治療，推算我國酒精依賴治療人群有 3,000 萬以上。而根據(jù) 2018 年世界衛(wèi)生組織抽樣調查報告，我國的酒精依賴疾病的人群可能達到 4,000 萬人。這也與報告中我國飲酒量增加的數(shù)據(jù)相一致。在我國酒文化的歷史悠久，人們對于戒酒的認識仍有待提高，隨著文化和社會的發(fā)展，未來酒精依賴市場的潛力巨大。

第四章 項目實施方案

第一節(jié) 主要研究內容

鹽酸納曲酮片增加酒精依賴適應癥項目通過一致性評價的方式完成，一致性評價研究的具體內容包含兩個方面：

1、鹽酸納曲酮片的藥學一致性研究

根據(jù)一致性評價的研究要求，體外藥學研究內容包括：參比制劑研究、溶出曲線方法學研究、原料藥及處方工藝研究、質量標準及穩(wěn)定性研究等幾大塊的內容。

2、鹽酸納曲酮片的體內 BE 研究

根據(jù)以藥代參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則，納曲酮片的體內 BE 研究至少應該包含空腹和餐后給藥的 BE 研究，同時應進行預 BE 研究。

第二節(jié) 實施方案

鹽酸納曲酮片增加酒精依賴適應癥項目通過一致性評價的方式完成，下面針對研究的主要內容做具體介紹。

一、項目目標

1、進行鹽酸納曲酮片仿制藥一致性評價的體外藥學研究，完成 BE 備案，取得備案號；

2、進行鹽酸納曲酮片的體內 BE 研究，完成空腹和餐后給藥的 BE 研究，申報 CDE，取得一致性評價批件。

二、項目詳細工作內容

1、體外藥學研究

（1）參比制劑研究

依據(jù)《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則》選擇美國橙皮書中持證商為 MALLINCKRODT INC 的鹽酸納曲酮片 50mg 作為參比制劑，參比制劑已經(jīng)在仿制藥參比制劑目錄（第八批）發(fā)布。針對參比制劑進行剖析：

1）參比制劑的物理性質

①外觀解析主要包括片形、大小、顏色、刻痕、是否包衣；

②重量：素片、包衣增重。當包衣膜會影響溶出時最好研究包衣膜的厚度與增重范圍。包衣增重可通過將包衣膜用刀片刮除后稱重確定；

③水分。尤其對于濕度敏感藥物，需進行水分控制；

④硬度：包衣片、素片；

⑤片重差異；

⑥片厚。有時也要注意片厚，與原研相同輔料，在相同的硬度下片子的厚度有明顯差異，有可能是輔料的選擇不對或工藝參數(shù)不合理，反映了可壓性的差異。

2）輔料用量

3）原料藥性質，包括粒徑、晶型、晶形。原料藥的晶形、粒徑對制劑的溶出影響非常大。

4）溶出現(xiàn)象

溶出現(xiàn)象包括溶蝕、崩解或者介于兩者之間。將原研品放入溶出介質中，通過目測、拍照的方法確定顆粒大小、顆粒輕重、可溶性輔料的溶解時間、輔料堆積的現(xiàn)象，從而為處方或者工藝開發(fā)提供參考。

5）制備工藝分析

（2）原料藥研究

根據(jù) USP、BP 及參比制劑的雜質譜，對進口原料的物理（粒度、流動性等）及化學性質（穩(wěn)定性等）進行剖析，以指導后期處方工藝開發(fā)。

（3）制劑處方工藝研究

通過對原料及參比制劑處方工藝的剖析，分析判斷參比制劑采用的制粒工藝，以參比制劑為目標，采用 QBD 的理念進行小試、中試及 3 批生產(chǎn)放大與工藝驗證，實現(xiàn)處方工藝的產(chǎn)業(yè)化。

（4）質量研究

檢索并了解美國、日本、英國等各國藥典對鹽酸納曲酮及片的質量標準的收載情況，根據(jù)《化學藥物質量研究指導原則》要求，對比各標準的優(yōu)劣，同時結合參比制劑的雜質譜，摸索能有效反映自制產(chǎn)品質量的檢測方法，并進行全面系統(tǒng)的方法學研究，最終和參比制劑進行全面質量對比研究。本品質量研究是本項目的難點所在，納曲酮合成起始原料蒂巴因屬精麻管制類藥物，原料藥進口周期長、價格十分昂貴；且藥品質量研究涉及 30 余個雜質對照品，大部分為管制類化合物，購置困難大，自制周期長、成本高。

（5）穩(wěn)定性研究

根據(jù)《仿制藥一致性評價申報資料的要求》考察原料、參比和自制制劑的加速和長期 6 個月的穩(wěn)定性，確保自制產(chǎn)品與參比制劑質量一致或相當。

（6）BE 備案

完成全部體外藥學研究后，按照要求登陸國家食品藥品監(jiān)督管理總局“化學藥 BE 試驗備案信息平臺”，填寫備案信息，提交備案資料，獲取備案號。

2、體內 BE 研究

依據(jù)以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則本品需進行空腹和餐后給藥的生物等效性（BE）試驗。

2.1 本項研究內容

2.1.1 試驗目的

預試驗：本研究以北京華素制藥股份有限公司研發(fā)生產(chǎn)的鹽酸納曲酮片為受試制劑，以 MALLINC

KRODT INC 持證的的鹽酸納曲酮片為參比制劑，評價在空腹狀態(tài)下二者是否為生物等效制劑，用以驗證分析方法、評估變異程度、優(yōu)化采樣時間，以及獲得初步的安全性信息。

正式試驗：

主要研究目的：本研究以北京華素制藥股份有限公司研發(fā)生產(chǎn)的鹽酸納曲酮片為受試制劑，以 MALLINCKRODT INC 持證的的鹽酸納曲酮片為參比制劑，評價在空腹和餐后狀態(tài)下二者是否為生物等效制劑，為臨床安全、合理用藥提供理論依據(jù)。次要研究目的：觀察受試制劑在中國健康受試者中的安全性。

2.1.2 試驗設計

研究分三部分：預試驗、空腹試驗、餐后試驗。均采用單中心、隨機、開放、單劑量、交叉對照設計。

2.1.3 隨機方法和隨機表

根據(jù)篩選順序確定受試者入組順序。隨機表由統(tǒng)計單位應用SAS 軟件按 1:1 區(qū)組隨機產(chǎn)生，依據(jù)入組順序將受試者隨機分 2組。該隨機數(shù)據(jù)具有重現(xiàn)性，所設定的隨機種子參數(shù)需要保存。

2.1.4 受試者入選條件和篩選指標

在獲取志愿者書面知情同意后，在試驗-7~-1 天進行篩選體檢，檢查內容包括：人口學數(shù)據(jù)、問診、既往病史、體格檢查、生命體征檢查、實驗室檢查、12 導聯(lián)心電圖、胸部 X 線、酒精呼氣試驗、尿液藥物篩查。

2.1.5 清洗期

口服本品，納曲酮的消除半衰期（t1/2）為 4h，代謝產(chǎn)物 6β-納曲醇的消除半衰期（t1/2）為 13h，因此清洗期（給藥間隔）初步設定為 7 天，大于 7 個 t1/2。

2.1.6 安全性評價指標

體格檢查、生命體征檢查、實驗室檢查、心電圖檢查結果，試驗中觀察到的和受試者主訴的不良事件等。

2.2 受試者的選擇

本研究擬納入中國健康成年受試者，年齡大于 18 周歲，男女均有。根據(jù)中國藥典《藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導原則》（2015 年版）、CFDA《以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》（2016年第 61 號通告）、本研究采用單中心、隨機、開放、單劑量、交叉對照設計。

2.3 試驗過程

2.3.1 預試驗

試驗第 1 天、第 8 天 8:30 左右，由經(jīng)主要研究者授權的研究人員按隨機編碼表發(fā)放受試制劑或參比制劑，受試者空腹用藥，用 240ml±10ml 溫開水送服。受試者用藥前 1h 及用藥后 1h 內禁止飲水（試驗藥物給藥時的 240ml 水除外），用藥后保持上身直立狀態(tài) 2h，其他時間可適量飲水。

2.3.2 空腹試驗

試驗第 1 天、第 8 天 8:30 左右，由經(jīng)主要研究者授權的研究人員按隨機編碼表發(fā)放受試制劑或參比制劑，受試者空腹用藥，用 240ml±10ml 溫開水送服。受試者用藥前 1h 及用藥后 1h 內禁止飲水（試驗藥物給藥時的 240ml 水除外），用藥后保持上身直立狀態(tài) 2h，其他時間可適量飲水。

2.3.3 餐后試驗

試驗第 1 天、第 8 天 8:00 左右受試者開始攝入標準餐，25 分鐘內進食完畢。上午 8:30 左右，即受試者在開始用餐后 30 分鐘，由經(jīng)主要研究者授權的研究人員發(fā)放受試制劑或參比制劑，用

240ml±10ml 溫開水送服。受試者用藥前 1h 至用藥后 1h 內禁止飲水（試驗藥物給藥時的 240ml 水及標準餐的飲品除外），其他時間可以按需飲水。服藥后至少 4 小時內不得進食，保持上身直立狀態(tài) 2h。受試者在每一研究階段的同一時間按計劃攝入標準餐。

2.4 生物樣品采集、儲存與分析

生物樣品采集由臨床試驗機構在給藥后規(guī)定時間點進行，樣品采集完成后離心分離血漿待檢測。生物樣品檢測分析采用高效液相色譜串聯(lián)質譜聯(lián)用（LC-MS/MS）檢測法測定血漿中納曲酮和代謝產(chǎn)物 6β-納曲醇的濃度。

2.5 生物等效性評價指標和安全性評價指標

2.5.1 生物等效性評價指標

納曲酮的主要藥代動力學參數(shù) Cmax、AUC0-t、AUC?-?、Cmax：峰濃度（實測值）。

2.5.2 安全性評價指標

體格檢查、生命體征檢查、實驗室檢查、12 導聯(lián)心電圖檢查結果；不良事件和不良反應。

2.6 數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析

2.6.1 數(shù)據(jù)管理

BE 研究，臨床數(shù)據(jù)采集方式為電子數(shù)據(jù)采集（EDC），數(shù)據(jù)管理員針對數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)的完整性、邏輯性和準確性進行核查。

2.6.2 統(tǒng)計分析

研究采用 WinNonlin 或 SAS 軟件。統(tǒng)計分析如下內容：

受試者分布：列出納入安全性數(shù)據(jù)集(SS)、PK 數(shù)據(jù)集（PKS）和 BE 分析集（BES）的受試者人數(shù)。列出違背和/或偏離試驗方案的受試者、違背和/或偏離情況、納入和不納入的分析集。

人口學資料分析：描述性統(tǒng)計人口學資料，連續(xù)變量計算其例數(shù)、算術均值、標準差、中位數(shù)、最小值和最大值，計數(shù)和等級變量計算其頻數(shù)和頻率。

用藥依從性和伴隨用藥分析：用藥依從性分析：分析是否按時、按量使用了試驗用藥。采用列表形式詳細描述伴隨用藥的情況。

藥代動力學分析：采用 PKS，采樣時間點未超出規(guī)定時間窗者，采用計劃時間；采樣時間點超出規(guī)定時間窗者，采用實際時間。

血藥濃度：列表描述每名受試者口服受試制劑和參比制劑后不同時間血漿中納曲酮的濃度，及其算術平均數(shù)、標準差、最大值、最小值和變異系數(shù)。

血藥濃度-時間曲線：繪制每名受試者口服受試制劑和參比制劑后不同時間血漿中納曲酮的濃度-時間曲線，全部受試者口服受試制劑和參比制劑后不同時間血漿中納曲酮的濃度-時間曲線，全部受試者口服受試制劑和參比制劑后不同時間血漿中納曲酮的平均濃度-時間曲線、半對數(shù)濃度-時間曲線。

藥代動力學參數(shù)：非房室模型法計算納曲酮的藥代動力學參數(shù) Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC?-?、t1/2等，計算各參數(shù)的算術平均數(shù)、標準差、幾何均數(shù)、中位數(shù)、最大值、最小值和變異系數(shù)。

生物等效性分析：采用 BES。

受試制劑與參比制劑納曲酮的 Cmax、AUC0-t、AUC?-?經(jīng)對數(shù)轉換后進行方差分析（ANOVA），計算 Cmax、AUC0-t、AUC?-?的幾何均數(shù)比值（GMR）、GMR 的 90%置信區(qū)間、個體內變異系數(shù)。

如果 Cmax、AUC0-t 和 AUC?-?的 GMR 的 90%置信區(qū)間均不超出80.00%~125.00%的范圍，可以認定受試制劑與參比制劑具有生物等效性。Tmax 不作為生物等效性判斷的主要參數(shù)，如果受試者口服受試制劑與參比制劑后血漿中納曲酮的 Tmax差異較大，應分析是否具有臨床意義。

安全性分析：采用 SS，不良事件采用 MedDRA 術語進行編碼，根據(jù)系統(tǒng)器官分類/首選語（SOC/PT）進行分類分析；詳細列表描述每一不良事件、不良反應、嚴重不良事件，計算不良事件、不良反應、嚴重不良事件的發(fā)生率；列表提供試驗前后體格檢查、生命體征檢查、實驗室檢查、心電圖檢查檢查結果，列表提供試驗過程中生命體征監(jiān)測結果。

2.7 質量保證

2.7.1 臨床試驗過程的質量保證

研究人員均經(jīng)過《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（GCP）培訓。主要研究者具有高級職稱，其他人員在上級專業(yè)人員的指導下工作。臨床試驗開始前對所有研究者，包括護理人員和數(shù)據(jù)錄入人員，進行試驗方案的培訓。

藥品注冊申請人委派監(jiān)查員定期對試驗的進展和質量進行監(jiān)查。臨床試驗機構設有專職的質量保證人員，對試驗過程中的關鍵環(huán)節(jié)進行稽查，發(fā)現(xiàn)問題及時督促相關研究者改正，或上報機構負責人處理。

試驗方案和試驗報告經(jīng)質量保證負責人審核。

2.7.2 樣品檢測過程的質量保證

承擔樣品分析的實驗室應建立質量保證系統(tǒng)，嚴格遵照國內、國際相關技術指南標準、實驗室標準操作規(guī)程和質量控制程序進行質量核查，制定核查計劃，按照計劃的內容進行核查。核查內容包括并不僅限于：人員培訓與授權、樣品管理、標準品管理、儀器設備狀態(tài)確認、方法學驗證、樣品測試、數(shù)據(jù)核對等。實驗室質量保證人員根據(jù)測試工作進展及質量控制人員的核查結果，對分析測試過程、測試結果等進行不同范疇的稽查。

2.7.3 數(shù)據(jù)轉移、計算和報告過程的質量保證

臨床單位數(shù)據(jù)錄入 eCRF 后，質控人員應核對 eCRF 數(shù)據(jù)與原始記錄的一致性，確保數(shù)據(jù)準確無誤錄入到 eCRF 中。監(jiān)查員100%核查 eCRF 系統(tǒng)中試驗數(shù)據(jù)錄入是否完整、準確并與原始病歷資料相一致。對于有疑問、或與原始病歷資料不一致的數(shù)據(jù)項，及時提出質疑。并督促 CRC 和研究者答復質疑，核查并糾正不一致的數(shù)據(jù)。

數(shù)據(jù)管理部門人員采用邏輯核查方式，核查數(shù)據(jù)錄入質量，

對疑問的結果以質疑形式發(fā)送給研究者，由研究者核實后并進行修改。質控人員對數(shù)據(jù)管理文件、數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)進行核查。試驗數(shù)據(jù)應準確、可靠、能溯源；轉移過程應詳細記錄；保存應有備份，并妥善保管。質量保證人員對數(shù)據(jù)文件、統(tǒng)計報告數(shù)據(jù)進行抽查，保證數(shù)據(jù)準確無誤。藥品注冊申請人根據(jù)需要，結合試驗進展情況及質量控制人員/監(jiān)查員的核查結果，對上述臨床試驗過程、樣品檢測過程、數(shù)據(jù)、計算和報告過程進行不同范疇的稽查。

第五章 項目組織管理

北京華素制藥研發(fā)中心以現(xiàn)有組織架構對本項目進行管理及運營，組織機構圖如下：

研發(fā)中心各部門具體工作內容簡介如下：

1、藥化部：原料藥新產(chǎn)品開發(fā)，小試、中試及產(chǎn)業(yè)化工藝研 究；

2、藥學部：制劑新產(chǎn)品開發(fā)，小試、中試及產(chǎn)業(yè)化工藝研究 原料藥、制劑的質量研究及質量標準建立；

3、醫(yī)學部：新產(chǎn)品臨床研究及體內 BE 研究藥政注冊；

4、質量部：研發(fā)過程中的質量控制和質量保證；

5、綜合部：政府事務，研發(fā)后勤保障。

第六章 項目實施進度安排

原募集資金項目“鹽酸納曲酮片增加酒精依賴適應癥”的研發(fā)計劃是 2018 年 10 月開展驗證性臨床研究，但由于依照北京市政府的相關要求，2017 年北京華素制藥原料藥生產(chǎn)車間搬遷河北滄州生物醫(yī)藥園，導致該品種原料藥至今停產(chǎn)，臨床試驗藥物無法制備，因此項目計劃未能按期執(zhí)行?；谖夜緦曳轮扑幰恢滦栽u價相關政策的解讀，我們只需完成鹽酸納曲酮片一致性評價研究，保障藥品在質量和療效上與原研藥一致，即可獲批與原研藥物完全相同的臨床適應癥。

根據(jù)北京華素制藥目前的研究計劃，鹽酸納曲酮片增加酒精 依賴適應癥（仿制藥一致性評價研究）的計劃安排如下表所示：

第七章 投資估算及資金籌措

第一節(jié) 投資估算

本項目鹽酸納曲酮片增加酒精依賴適應癥，通過仿制藥一致性評價的方式完成。主要進行體外藥學研究和體內 BE 研究，進而增加酒精依賴適應癥。本項目計劃投入 1,610 萬元，具體研究內容及投資估算如下表所示：

鹽酸納曲酮片增加酒精依賴適應癥項目投資估算

第二節(jié) 資金籌措

本項目總投資為 1,610 萬元，其資金來源為：使用 2017 年度公司非公開發(fā)行中“鹽酸苯環(huán)壬酯片和鹽酸納曲酮片增加新適應癥項目”尚未使用的募集資金解決。

第八章 效益分析

一、經(jīng)濟效益分析

本項目為非生產(chǎn)項目，實施期內不直接產(chǎn)生經(jīng)濟效益，但研發(fā)項目獲批上市后就能獲得巨大的經(jīng)濟效益。世界衛(wèi)生組織公布的《2018 全球酒精與健康報告》顯示，在全球范圍內，超過四分之一的 15-19 歲青少年是飲酒者，總量約有 1.55 億。報告同時發(fā)現(xiàn)一個趨勢：15-19 歲青少年飲酒量正在趕上更高年齡段的人，20-24 歲之間的年輕人經(jīng)常飲酒，甚至達到了人生中的飲酒最高峰。在這份報告中，中國被“點名批評”，成了反面教材。因為在全球范圍內飲酒普遍下降的大趨勢下，中國不降反升。報告中指出，中國人均酒精消費量增加，戒酒率下降。中國人均酒精消費

量在 2005 年、2010 年和 2016 年分別為 4.1 升、7.1 升和 7.2 升，增幅 76%。中國終身戒酒率從 2005 年的 50.9%下降到 2016 年的42.1%。

飲酒增加人們罹患 200 多種疾病的危險，包括肝硬化和某些癌癥。北京 302 醫(yī)院每年有超過 4 萬名患有肝病的患者就診。該醫(yī)院接診的肝病患者反映了中國肝病的發(fā)展趨勢。在 2002- 2013年期間，酒精性肝病的比例翻了一倍多。 在此期間，大多數(shù)酒精相關性疾病（ALD）患者（約 98％）是男性。 報告稱，“中國酒精性肝病患者人數(shù)正以驚人的速度上升?！丙}酸納曲酮片增加酒精依賴適應癥給企業(yè)帶來經(jīng)濟效益的同時給企業(yè)帶來不可估量的社會價值和企業(yè)品牌形象。

二、社會效益分析

飲酒造成的不良社會影響程度是不容忽視的，包括酒駕、飲酒誘發(fā)的暴力事件以及精神健康問題。根據(jù)《2018 全球酒精與健康報告》數(shù)據(jù)顯示，在全球范圍內，估計有 90 萬人死于酒精造成的傷害死亡，包括約 37 萬人死于道路傷害，15 萬人死于自我傷害和約 9 萬人死于人際暴力。在道路交通傷害中，駕駛員以外的人中有 187,000 人死于酒精引起的死亡。因此酒精依賴適應癥的開發(fā)是有不可忽視的社會效益。

國內仿制藥質量層次不齊，國家大力推進仿制藥一致性評價，就是要讓上市仿制藥的質量有所提高，達到與原研和國際公認產(chǎn)品的相同水平。同時仿制藥一致性評價可以促進我國醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展，促進我國藥企的優(yōu)勝劣汰。

北京華素制藥本項目的建設，可以提高產(chǎn)品的質量，為廣大患者提供更有效的治療手段，緩解患者病痛，使消費者更加放心地購買到所需藥品，同時也符合國家對醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的方針政策，為我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展做出貢獻。

第九章 風險分析

第一節(jié) 風險識別

任何一項投資決策都包含機遇和風險，如何識別和規(guī)避風險，把握機遇，求得企業(yè)和社會效益最大化，是企業(yè)決策前需考慮的問題。

經(jīng)分析，本項目存在以下風險：

1、融資風險：本項目投資 1,610 萬元，主要用于仿制藥一致性評價的體外和體內 BE 研究。本項目存在的風險是可能存在由于資金供應不足或來源中斷導致項目拖延或被迫終止；資金不能按期到位，影響建設進度。

2、研發(fā)風險：研發(fā)風險點主要來源于本品的質量研究，納曲酮合成起始原料蒂巴因屬精麻管制類藥物，原料藥進口周期長、價格十分昂貴；且藥品質量研究涉及 30 余個雜質對照品，大部分為管制類化合物，購置困難大，自制周期長、成本高，因此致使項目研究總體開發(fā)費用與原計劃相比有大幅度增加。體內 BE 研究需檢測代謝產(chǎn)物，給等效性評估增加不確定的風險?，F(xiàn)階段的文獻調研和專家分析認為鹽酸納曲酮國內外人群代謝不存在差異，但是研究期間如有新的發(fā)現(xiàn)，可導致項目研究策略的變更，將增加研究時限和費用。

3、人員風險：項目參加人員的技術素質、管理水平和各參加單位協(xié)調等方面將會對項目的實施造成直接影響，如人員調離或退出項目研究工作等問題則會對項目造成較大風險。

4、政策風險：近 5 年是醫(yī)藥政策變化最大的 5 年，項目研究周期約 3 年，若實施過程中政策有所變化，會對項目造成一定的風險。

5、疫情風險：2020 年受新型冠狀疫情的影響，各行業(yè)均受到不同程度的影響，尤其是臨床試驗面臨不同的挑戰(zhàn)，疫情嚴重的地區(qū) BE 試驗幾乎停滯?，F(xiàn)階段專家強調做好長期防護的思想準備，警惕 2021 年春疫情反復，如果疫情真的卷土重來，項目進度肯定受影響。

上述風險有的直接，有的間接，在項目實施各階段影響有所不同，特別是發(fā)生的可能性和發(fā)生后的影響度不同。

第二節(jié) 風險估計

根據(jù)對風險調查、風險因素特點分析，風險發(fā)生的可能性按較高、一般、較低三個級對項目進行了風險估計。具體分析結果如下：

風險發(fā)生可能性一般的風險：研究開發(fā)、政策；

風險發(fā)生可能性較低的風險：融資、人員、疫情。

第三節(jié) 風險防范措施

為保證項目順利實施，提出防范及降低風險的具體措施如下；

1、融資方面

本項目經(jīng)濟效益顯著，北京華素制藥資金實力雄厚，信譽等級優(yōu)良，融資有保障。

2、研發(fā)方面

北京華素制藥已自主研發(fā)完成 3 個產(chǎn)品的一致性評價工作其中一個已獲得生產(chǎn)批件，一個已獲得受理通知書，另一個處于BE 研究階段。雖然該產(chǎn)品研究過程存在風險，但公司團隊在一致性評價方面具有較為豐富的經(jīng)驗，綜合來看研發(fā)風險屬于一般程度風險。

3、人員方面

加強員工凝聚力建設，減少現(xiàn)有人才流失，同時招聘有能力的人才。并且在人員調離或退出項目研究工作前及時提出申請，并取得相應部門批準，以便做好技術交接工作。

4、政策風險

項目實施過程中，應緊密關注國家相關政策變化，并及時提出應對措施，以確保項目的順利實施。

5、疫情風險：提前布局盡量體內 BE 試驗安排在夏秋疫情風險較低的季節(jié)，同時選擇疫情管控相關嚴格的城市醫(yī)院。綜上所述，可能發(fā)生的風險和風險發(fā)生后影響較大的幾項主要風險通過有效措施在控制范圍內。

第十章 結論

通過對鹽酸納曲酮片增加酒精依賴項目的建設背景與必要性、市場分析與投資前景、研究方案、投資估算與資金籌措、經(jīng)濟效益和社會效益、風險分析等各方面進行全面分析論證，得出以下結論：鹽酸納曲酮片增加酒精依賴適應癥通過一致性評價的方式實現(xiàn)即降低臨床風險又增加市場潛力。本項目符合國家宏觀經(jīng)濟政策，符合國民經(jīng)濟的發(fā)展方向，適應醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展趨勢滿足尚未滿足的臨床治療需求，為患者提供新的用藥選擇。因此，該項目的建設是必要的，也是可行的。

此報告為正式可研報告摘取部分，個性化定制請咨詢思瀚產(chǎn)業(yè)研究院。

目 錄

第一章 總論...... 1

第一節(jié) 項目概況 ...... 1

第二節(jié) 項目建設單位概況...... 2

第三節(jié) 項目建設目標...... 3

第四節(jié) 可行性研究報告編制依據(jù) ...... 4

第二章 項目提出的背景及建設的必要性 ...... 5

第一節(jié) 項目提出的背景...... 5

第二節(jié) 項目建設的必要性...... 7

第三章 市場分析與投資前景...... 8

第一節(jié) 市場分析 ...... 8

第二節(jié) 投資前景 ...... 10

第四章 項目實施方案 ...... 11

第一節(jié) 主要研究內容...... 11

第二節(jié) 實施方案 ...... 11

第五章 項目組織管理 ...... 21

第六章 項目實施進度安排 ...... 22

第七章 投資估算及資金籌措...... 23

第一節(jié) 投資估算 ...... 23

第二節(jié) 資金籌措 ...... 23

第八章 效益分析 ...... 24

第九章 風險分析 ...... 26

第一節(jié) 風險識別 ...... 26

第二節(jié) 風險估計 ...... 27

第三節(jié) 風險防范措施...... 27

第十章 結論...... 29

第一章 總論

第一節(jié) 項目概況