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四特異性抗體候選藥物 GNC-038、GNC-039、GNC-035
思瀚產(chǎn)業(yè)研究院 百利天恒    2022-12-30

A.作用機制

GNC-038、GNC-039 和 GNC-035 均為四特異性抗體，由于結構和作用機制的特殊性，四特異性 GNC 分子具有三種相同的腫瘤“靶向免疫治療”相關結構域（CD3 結構域、4-1BB 結構域、PD-L1 結構域）和一種不同的結合腫瘤抗原（如TAA，tumor-associated antigen，腫瘤相關抗原）結構域。GNC 分子的靶點情況、各靶點的生理活性及分布詳見下表。

腫瘤抗原的不同，決定了四特異性抗體分子的適應癥存在差異。GNC-038的腫瘤抗原為 CD19 結構域，該候選藥物除了靶向 CD3×4-1BB×PD-L1 靶點外，還能特異性靶向 CD19 靶點，未來擬用于非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病等血液系統(tǒng)腫瘤的治療。

GNC-039 的腫瘤抗原為 EGFRvIII 結構域，該候選藥物除了靶向 CD3×4-1BB×PD-L1 靶點外，還能特異性靶向 EGFRvIII 靶點，未來擬用于高級別腦膠質瘤的治療。GNC-035 的腫瘤抗原為 ROR1 結構域，該候選藥物除了靶向 CD3×4-1BB×PD-L1 靶點外，還能特異性靶向 ROR1 靶點，未來擬用于乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤等復發(fā)/難治性腫瘤的治療。

GNC 四特異性抗體分子對腫瘤細胞的殺傷，是通過“制導（Guidance）—導航（Navigation）—控制（Control）”三步驟完成的。各步驟相互聯(lián)系，缺一不可，共同完成對腫瘤細胞的搜索和殺傷。

B.GNC 分子的特點和優(yōu)勢

（a）GNC 分子可同時結合四個腫瘤相關靶點

蛋白水平和細胞水平的試驗表明，GNC 分子對 CD3、4-1BB、PD-L1、TAA單個靶點均有很好的親和能力，并能同時結合實現(xiàn)協(xié)同增效。同時結合四個腫瘤相關結合表位，使得該分子在生物學潛能、藥理作用多樣性、疾病治療譜等方面，遠超作用于單靶點的抗體藥物，因而在臨床使用上更有希望獲得獨特和突破性的治療效果。

（b）GNC 分子具有“靶向免疫治療+抑制逃逸”的效應

GNC 分子可通過同時靶向 T 細胞上的 CD3 及 4-1BB 靶點，為 T 細胞的充分活化提供第一信號和第二信號，從而獲得活化充分且持久效應的 T 細胞，通過靶向腫瘤相關抗原實現(xiàn)對腫瘤細胞的特異性識別，因而具有“靶向免疫治療”的功能。此外，GNC 分子還靶向作為腫瘤逃逸的 PD-L1 抗原，介導 T 細胞靶向上調 PD-L1 的腫瘤細胞并形成殺傷，對腫瘤靶點陰性但 PD-L1 陽性的腫瘤仍有殺傷作用，因此還具有“抑制逃逸”效應。

（c）GNC 分子的潛在適應癥更多，并有望克服部分腫瘤耐藥

GNC 分子可通過靶向腫瘤上的 TAA 和 PD-L1 雙靶點，殺傷 TAA 和（或）PD-L1 陽性的腫瘤細胞，可用于治療實體瘤、血液瘤等在內的多種惡性腫瘤，潛在適應癥眾多。同時，能有效避免因靶點缺失而引起的腫瘤復發(fā)，克服部分腫瘤的耐藥問題。