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PI3K/HDAC 雙靶向抑制劑作用機(jī)制介紹
思瀚產(chǎn)業(yè)研究院 必貝特    2023-01-05

PI3K（The phosphatidylinositol 3-kinase）是一類高度保守的酶家族，是胞內(nèi) PI3K-Akt-mTOR 信號(hào)通路的重要組成部分。PI3K-Akt-mTOR 信號(hào)通路中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的很多成員分子，都是癌癥、免疫及控制血栓形成等過(guò)程中的關(guān)鍵藥物靶點(diǎn)。PI3K 本身具有絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。PI3K 可分為 3 類，其結(jié)構(gòu)與功能各異。其中研究最廣泛的為 I類 PI3K, 此類 PI3K 為異源二聚體，由一個(gè)調(diào)節(jié)亞基和一個(gè)催化亞基組成。

當(dāng)接受來(lái)自酪氨酸激酶和 G 蛋白偶聯(lián)受體的信號(hào)后，PI3K 的 p85 調(diào)節(jié)亞基即被募集到臨近質(zhì)膜的部位，p110 亞基通過(guò)與 p85 亞基結(jié)合把底物 PIP2 轉(zhuǎn)化為PIP3。PIP3 可以和蛋白激酶 B（PKB，Akt）的 N 端 PH 結(jié)構(gòu)域結(jié)合。使 Akt 從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上。在 PDKI 和 PDK2 的輔助下，分別使 Akt 蛋白上的蘇氨酸磷酸化位點(diǎn)（Thr308）和絲氨酸磷酸化位點(diǎn)（Ser473）磷酸化而使其激活。激活后的 Akt 通過(guò)直接和間接兩種途徑激活其底物雷帕霉素靶體蛋白（mTOR）。

腫瘤抑制基因 PTEN 編碼的產(chǎn)物可以使 PIP3 在 D3 位去磷酸化生成 PIP2，從而實(shí)現(xiàn) PI3K/Akt 信號(hào)通路的負(fù)性調(diào)節(jié)，抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

組蛋白去乙?；福℉istone deacetylase, HDAC）是一類蛋白酶，對(duì)染色體的結(jié)構(gòu)修飾和基因表達(dá)調(diào)控發(fā)揮著重要的作用，組蛋白的乙酰化水平異常與癌癥及免疫類疾病相關(guān)。組蛋白的乙酰化有利于 DNA與組蛋白八聚體的解離，核小體結(jié)構(gòu)松弛，從而使各種轉(zhuǎn)錄因子和協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子能與 DNA結(jié)合位點(diǎn)特異性結(jié)合，激活基因的轉(zhuǎn)錄。在細(xì)胞核內(nèi)，組蛋白乙?；c組蛋白去乙?；^(guò)程處于動(dòng)態(tài)平衡，并由組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶（HAT）和組蛋白去乙?；福℉DAC）共同調(diào)控。

由于腫瘤細(xì)胞 PI3K 激活常常伴隨 Ras-MEK通道激活和 PI3K下游致癌基因突變，而 PI3K 抑制又進(jìn)一步引起腫瘤細(xì)胞多種補(bǔ)償通路激活，導(dǎo)致 PI3K 抑制劑療效受限。HDAC 抑制多種腫瘤蛋白表達(dá)，穩(wěn)定 P53 和增高 P21，HDAC 抑制劑和 PI3K 抑制劑有協(xié)同抗腫瘤作用。在 H460 細(xì)胞系中，PI3K/HDAC 抑制劑誘導(dǎo) P21 蛋白，通過(guò)抑制 PI3K 途徑，從而劑量依賴性地減少 AKT 及其下游靶點(diǎn)（如 4EBP-1）的磷酸化；通過(guò)抑制 HDAC，從而抑制 RAF-MEK-MAPK信號(hào)通路。

在 RPMI-8226 多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中，引起 p-STAT3和 p-SRC 的減少。2000 年至 2017 年期間，美國(guó) FDA 批準(zhǔn)了 462 個(gè)新分子實(shí)體（NMEs），其中包括 86 種具有多靶點(diǎn)的新藥，體現(xiàn)了多藥理學(xué)（polypharmacology）的重要性37。

2020 年-2021 年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）共批準(zhǔn)了 65 種化學(xué)新藥，其中，多靶點(diǎn)抑制劑 14 個(gè)，占比約為 22%38。多靶點(diǎn)藥物有兩種類型，第一種類型原型（prototype）化合物本身對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)具有抑制作用，不是人為設(shè)計(jì)的多靶點(diǎn)藥物，第二種類型是針對(duì)特定的靶點(diǎn)人為設(shè)計(jì)的多靶點(diǎn)藥物。

第一種類型見(jiàn)于很多抗腫瘤藥物，如 VEGFR 類抑制劑能夠抑制腫瘤生成，同時(shí)還能抑制血管形成和過(guò)多的生長(zhǎng)信號(hào)，以達(dá)到腫瘤消減，如索拉非尼抑制VEGFR2-3、PDGFR、c-Kit、BRAF，卡博替尼抑制 MET、VEGFR1/2/3、RET、KIT、FLT3 、AXL 、NTRK 和 ROS1，樂(lè)伐替尼抑制 FLT1 、VEGFR2、VEGFR3、 FGFR 、PDGFRα、KIT 和 RET。上述藥物在國(guó)內(nèi)也已獲批上市。

第二種類型是針對(duì)特定的靶點(diǎn)人為設(shè)計(jì)的多靶點(diǎn)藥物。近年來(lái)有很多雙靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)抗體藥物獲批上市，如 CD3/CD19 雙抗和 PD-1/CTLA 雙抗治療腫瘤。雙靶點(diǎn) GLP-1/GIP 激動(dòng)劑多肽藥物替西泊肽治療糖尿病和肥胖癥獲得成功。

人為設(shè)計(jì)的化學(xué)藥雙靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)藥物成功例子很少，原因是具有兩個(gè)藥能基團(tuán)的同一分子需同時(shí)與兩個(gè)結(jié)構(gòu)完全不同的靶點(diǎn)蛋白進(jìn)行分子對(duì)接并具有活性的難度非常大。治療成人精神分裂癥新藥卡利拉嗪是多巴胺 D3/D2 和 5-羥色胺（5-HT）1A 受體部分激動(dòng)劑，是多靶點(diǎn)小分子化學(xué)藥的一個(gè)成功例子。截至目前，尚未有人為設(shè)計(jì)的同時(shí)抑制兩個(gè)具有協(xié)同作用靶點(diǎn)的小分子靶向抗腫瘤藥獲批上市。

血液系統(tǒng)惡性腫瘤（Hematological Malignancies），又稱“血液腫瘤”，包括

各種類型的白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等，是一種以骨髓及髓外造血器官正常細(xì) 胞惡變成大量腫瘤細(xì)胞為特征，可侵襲及轉(zhuǎn)移至全身，進(jìn)而導(dǎo)致患者死亡，嚴(yán) 重威脅人類健康的惡性血液病。

淋巴瘤（Lymphoma）起源于淋巴結(jié)和淋巴組織，其發(fā)生大多與免疫應(yīng)答過(guò) 程中淋巴細(xì)胞增殖分化產(chǎn)生的某種免疫細(xì)胞惡變有關(guān)，是免疫系統(tǒng)的惡性腫瘤。 按組織病理學(xué)改變，淋巴瘤可分為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin Lymphoma，HL） 和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin Lymphoma，NHL）兩大類。非霍奇金淋巴瘤是 B 細(xì)胞或 T 細(xì)胞發(fā)生的一組常見(jiàn)的、高度異質(zhì)性的淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，屬于淋巴瘤分型中的主要類別，占比達(dá) 90%，其中 B 細(xì)胞 NHL 占比 70%以上。

根據(jù)疾病特點(diǎn)可大致分為惰性和侵襲性。惰性淋巴瘤特點(diǎn)是生存期長(zhǎng)，對(duì)很多治 療反應(yīng)迅速，標(biāo)準(zhǔn)治療難以治愈等。侵襲性淋巴瘤特點(diǎn)是不經(jīng)治療進(jìn)展迅速， 標(biāo)準(zhǔn)化療治愈率高等。非霍奇金淋巴瘤有多種亞型，分型鑒別的依據(jù)包括它們 的表型、表面蛋白與基因特性等等，不同年齡階段的臨床表現(xiàn)、生物學(xué)特點(diǎn)和 生存結(jié)局均存在較大差異。

資料來(lái)源：弗若斯特沙利文分析