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雙特異性抗體候選藥物 SI-B003
思瀚產(chǎn)業(yè)研究院 百利天恒    2022-12-30

A.作用機(jī)制

SI-B003 可同時(shí)靶向并阻斷 PD-1 與 CTLA-4 靶點(diǎn)，發(fā)揮抗腫瘤的藥理活性。一方面，SI-B003 可通過(guò)阻斷 APC 細(xì)胞（抗原呈遞細(xì)胞）上 B7 與 T 細(xì)胞 CTLA-4的結(jié)合，以及 PD-L1/2 與 PD-1 的結(jié)合，解除免疫抑制，激活 T 細(xì)胞免疫。另一方面，SI-B003 也能在腫瘤微環(huán)境中，解除腫瘤細(xì)胞上 PD-L1/2 與 T 細(xì)胞 PD-1的結(jié)合，恢復(fù) T 細(xì)胞免疫應(yīng)答。通過(guò)以上協(xié)同作用，SI-B003 可充分激活 T 細(xì)胞，從而獲得更強(qiáng)的 T 細(xì)胞抗腫瘤活性。

B.藥物特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)

（a）SI-B003 可同時(shí)靶向并阻斷 PD-1 和 CTLA-4

PD-1 及 CTLA-4 具有抑制免疫細(xì)胞、減弱腫瘤殺傷的作用，它們主要在腫瘤浸潤(rùn)的 T 淋巴細(xì)胞（TIL）中表達(dá)。PD-1 的阻斷會(huì)導(dǎo)致部分患者 TIL 上 CTLA-4的代償性上調(diào)，反之 CTLA-4 的阻斷也會(huì)上調(diào) PD-1 的水平。因此，在相關(guān)腫瘤中，SI-B001 通過(guò)同時(shí)靶向 PD-1 和 CTLA-4，有望獲得更廣泛的抗腫瘤細(xì)胞克隆及更強(qiáng)的抗腫瘤活性。

（b）SI-B003 能刺激 T 細(xì)胞激活實(shí)現(xiàn)免疫應(yīng)答

SI-B003 能增強(qiáng) SEB 超抗原刺激的免疫應(yīng)答反應(yīng)，其促進(jìn)效果優(yōu)于 PD-1 單抗單用、CTLA-4單抗單用、PD-1單抗和CTLA-4單抗聯(lián)合使用情況。因而SI-B003通過(guò)同時(shí)阻斷兩條腫瘤相關(guān)通路，有望獲得比單抗或兩個(gè)單抗聯(lián)合使用更好的臨床效果。

（c）SI-B003 通過(guò)合理藥物設(shè)計(jì)降低 ADCC 相關(guān)毒副作用

SI-B003 通過(guò)合理的藥物設(shè)計(jì)，對(duì)分子的 Fc 端進(jìn)行重新設(shè)計(jì)和改造，在分子設(shè)計(jì)層面降低了潛在的 ADCC（抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用）作用，從而在阻斷 T 細(xì)胞激活的兩個(gè)抑制性信號(hào)以激活抗腫瘤效應(yīng) T 細(xì)胞的同時(shí)，有效的降低了毒副作用。