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腫瘤疾病及治療藥物市場分析
思瀚產(chǎn)業(yè)研究院 軒竹生物    2023-11-23

（1）腫瘤疾病概覽

腫瘤是指機體在各種致瘤因子作用下，局部組織細胞失去控制增生所形成的新生物，分為良性和惡性兩大類，惡性腫瘤一般稱為癌癥，增長迅速且有侵襲性及轉(zhuǎn)移性，其死亡率高、預(yù)后差、治療費用昂貴。隨著人口老齡化、生活方式改變、環(huán)境惡化及社會壓力增大等客觀因素的影響，腫瘤的發(fā)病率日益上升。

根據(jù)灼識咨詢數(shù)據(jù)，中國癌癥整體發(fā)病人數(shù)從 2015 年的 393 萬人增長至2021 年的 467 萬人，年復(fù)合增長率為 2.9%，并預(yù)計以年復(fù)合增長率為 1.8%持續(xù)增長至 2030 年的 548萬人。

根據(jù)灼識咨詢數(shù)據(jù)，肺癌是全球及中國較為常見的癌癥，2021 年中國肺癌新發(fā)病例高達約 98.5 萬人，預(yù)計 2030 年達到約 120.9 萬人。此外，肺癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌、乳腺癌為我國發(fā)病人數(shù)前五的癌種。

（2）乳腺癌

根據(jù)灼識咨詢數(shù)據(jù)，2021 年全球乳腺癌新發(fā)病例高達 230.9 萬例，超過了肺癌成為全球第一大癌癥。在我國，乳腺癌發(fā)病人數(shù)位居女性癌癥發(fā)病人數(shù)首位，2021 年我國乳腺癌的發(fā)病人數(shù)約為 34.9 萬人，預(yù)計 2030 年我國乳腺癌的發(fā)病人數(shù)約為 40.9 萬人，期間年復(fù)合增長率約為 1.8%。

乳腺癌類型可根據(jù)乳腺癌腫瘤中激素受體（HR）及人表皮生長因子受體 2（HER2）的狀態(tài)，分為四種最常見的乳腺癌類型。其中 HR+/HER2-是四種類型中最常見的亞型，約占中國所有乳腺癌患者的 62%，HER2+/ HR+乳腺癌患者人數(shù)和 HER2+/HR-乳腺癌患者占比類似，均約占整體乳腺癌患者的 11%，其他為三陰性乳腺癌（TNBC），占比約 16%。下表描述了四種乳腺癌的主要治療路徑：

資料來源：中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO），灼識咨詢

①CDK4/6 抑制劑藥物

細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）是細胞周期中重要調(diào)節(jié)蛋白，根據(jù)功能不同 CDK 主要分為兩大類，一類參與細胞周期調(diào)控，主要包括 CDK1/2/4/6 等；另一類參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，主要包括 CDK7/8/9/10/11 等。

CDK4/6 抑制劑可抑制乳腺癌細胞中 CDK4 和 CDK6 激酶的活性，阻斷 Rb蛋白磷酸化，從而阻滯細胞周期從 G1 期到 S 期的進程，從而抑制腫瘤細胞增殖。同時，CDK4/6 抑制劑還可以抑制上游雌激素受體信號通路的表達，與內(nèi)分泌治療之間存在協(xié)同增效的作用，達到延緩內(nèi)分泌耐藥的效果。HR+/HER2-局部晚期和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者，均是 CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的適用人群。根據(jù) CSCO 指南中的推薦，CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療，是HR+/HER2-晚期乳腺癌的標(biāo)準治療方式。

根據(jù)灼識咨詢數(shù)據(jù)，2021 年中國 CDK4/6 抑制劑在 HR+/HER2-晚期乳腺癌的市場規(guī)模約為 12.4 億元，預(yù)計將增長至 2030 年的 106.1 億元，期間復(fù)合年增長率約為 26.9%?，F(xiàn)階段市場規(guī)模較小主要是由于 CDK4/6 抑制劑于 2018 年首次在中國獲批，在國內(nèi)的臨床應(yīng)用處于起步階段，CDK4/6 抑制劑臨床應(yīng)用相關(guān)指南陸續(xù)發(fā)布，產(chǎn)品定價相對較高，患者可及性有限。預(yù)計未來，隨著臨床應(yīng)用指南在臨床醫(yī)生中的推廣，CDK4/6 抑制劑納入醫(yī)保，患者支付能力的提升，CDK4/6 抑制劑在 HR+/HER2-晚期乳腺癌的市場規(guī)模將會高速增長。

在中國晚期乳腺癌 CDK4/6 抑制劑的市場規(guī)模中，按照治療線數(shù)拆分，2021年晚期一線市場規(guī)模占比約為 10.0%，晚期二線市場規(guī)模占比約為 35.0%，晚期多線市場規(guī)模占比約為 50.0%，隨著藥物可及性的提高，上述比例將分別變化至 2030 年的 59.2%、29.9%和 10.9%。

目前 FDA 共批準了 3 款針對乳腺癌的 CDK4/6 抑制劑，分別為輝瑞的哌柏西利、諾華的瑞柏西利及禮來的阿貝西利。中國 NMPA 共批準了 3 款 CDK4/6抑制劑，分別為輝瑞的哌柏西利、禮來的阿貝西利和恒瑞的達爾西利，其中禮來的阿貝西利進入《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2021年）》，適應(yīng)癥為聯(lián)合 AI 或氟維司群治療 HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，為首個且唯一被列入國家醫(yī)保目錄的 CDK4/6 抑制劑，進醫(yī)保后降價幅度約為 70%。

截至 2022 年 10 月 31 日，中國共有 16 款針對 HR+/HER2-乳腺癌的處于臨床階段的 CDK4/6 抑制劑創(chuàng)新藥，其中 7 款進入臨床 III 期階段及 NDA 階段。

2023 年 1 月，輝瑞的哌柏西利產(chǎn)品在中國的化合物專利到期，與此同時，國內(nèi)已有 5 家哌柏西利仿制藥獲批。

此外，有關(guān) CDK2、CDK4 以及 CDK2/4/6 等靶點的抑制劑類藥物也處于研發(fā)中。目前國內(nèi)外均無已上市的產(chǎn)品，在國內(nèi)有 CDK2、CDK4 各有一款藥物處于臨床研發(fā)的階段，均為輝瑞公司研發(fā)的進口產(chǎn)品；無進入臨床階段的CDK2/4/6 產(chǎn)品。上述靶點的藥物均處于研發(fā)的早期階段，具體潛在獲益情況需后續(xù)臨床試驗結(jié)果的驗證。

②氟維司群

氟維司群是一款選擇性雌激素受體下調(diào)劑（SERD），是乳腺癌內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)藥物，用于未接受過內(nèi)分泌治療或輔助抗雌激素治療期間或之后復(fù)發(fā)或疾病進展激素受體陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性絕經(jīng)后乳腺癌患者。SERD 通過與癌細胞表面的雌激素受體（ER）相結(jié)合，降低雌激素受體的穩(wěn)定性，誘導(dǎo)它們被細胞正常的蛋白降解機制降解，從而降低雌激素受體水平，抑制癌細胞的生長。氟維司群是目前唯一上市的 SERD 藥物，相較于其他乳腺癌內(nèi)分泌治療，可以更為全面地抑制雌激素受體的功能。

內(nèi)分泌治療同樣也是 HR+晚期乳腺癌的治療基礎(chǔ)，是 HR+/HER2-進展期乳腺癌的一線治療方案。單藥的內(nèi)分泌治療最終會導(dǎo)致耐藥性，CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療聯(lián)合可以顯著延長 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的無進展生存期。CDK4/6 抑制劑聯(lián)合氟維司群是 CSCO 指南中推薦的乳腺癌晚期二線治療方案，可為患者帶來顯著的臨床獲益，聯(lián)用治療患者的無進展生存期可達到氟維司群單用的兩倍。

根據(jù)灼識咨詢數(shù)據(jù)，中國氟維司群注射液的市場規(guī)模由 2015 年的 0.3 億元增長至 2021 年的 6.8 億元，隨著氟維司群價格的下降及病人滲透率的提升，其市場規(guī)模預(yù)計將在 2030 年增長至 23.1億元。

截至 2022 年 10 月 31 日，中國目前共有 4 款氟維司群注射液獲批上市，其中僅阿斯利康的氟維司群注射液為原研產(chǎn)品，且獲批與 CDK4/6 抑制劑聯(lián)合使用。

③ HER2/HER2 雙抗類藥物

人表皮生長因子受體 2（HER2）是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，其過表達或擴增會增加腫瘤細胞的侵襲力，促進腫瘤血管新生和淋巴管新生，與腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，包括乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌等，是腫瘤靶向治療藥物選擇的一個重要靶點。

據(jù) HER2 表達水平的不同，可以分為 HER2高表達、HER2 低表達和 HER2不表達。如在乳腺癌患者中，HER2 高表達乳腺癌占比約為 22%，HER2 低表達乳腺癌占比約為 50%，HER2 不表達乳腺癌占比約為 28%。

目前已獲批的 HER2 靶向藥大部分針對 HER2 高表達患者，對于 HER2 低表達患者無效。公司自主研發(fā)的 HER2/HER2 雙抗及 HER2/HER2 雙抗 ADC 有望對于 HER2 低表達的患者有效。

全球尚無獲批上市的 HER2/HER2 雙抗類藥物，截至 2022 年 10 月 31 日在國內(nèi)有 4 款臨床階段的在研產(chǎn)品。

④ HER2/HER2 雙抗體 ADC

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）一般包括靶向特異性抗原的單克隆抗體藥物、具有細胞毒素的藥物、鏈接抗體和毒素小分子的連接子三個部分。這個結(jié)構(gòu)讓 ADC藥物兼?zhèn)鋫鹘y(tǒng)小分子化療的強大殺傷效應(yīng)和雙特異性抗體藥物的腫瘤靶向性。

截至 2022 年 10 月 31 日，全球尚無 HER2/HER2 雙抗 ADC 藥物獲批上市，處于臨床階段的有 Zymeworks Inc.的 ZW49，其正在美國開展 I期臨床試驗，百濟神州引進該產(chǎn)品在國內(nèi)進行開發(fā)；康寧杰瑞的 JSKN003 正在美國開展 I 期臨床試驗。

（3）肺癌

肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，其中非小細胞肺癌患者占比約為 80%。根據(jù)灼識咨詢數(shù)據(jù)，2021 年我國肺癌發(fā)病率位居惡性腫瘤前列，其中新發(fā)病例約 98.5 萬，預(yù)計到2030年肺癌新發(fā)病例將達到約 120.9萬，年復(fù)合增長率約為 2.3%。

根據(jù) CSCO 指南，早期非小細胞肺癌的治療以手術(shù)治療和放療為主；晚期的非小細胞肺癌的治療主要包括化療、靶向治療及免疫治療。非小細胞肺癌相關(guān)的靶向治療藥物是最為豐富的，ALK、ROS1、EGFR 等靶點均為非小細胞肺癌靶向藥物治療的重要靶點。下圖展示了非小細胞肺癌的治療路徑：

資料來源：中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO），灼識咨詢

①ALK 抑制劑

ALK 抑制劑通過作用于 ALK 激酶區(qū)域的 ATP 結(jié)合位點，抑制 ALK蛋白自身磷酸化，及下游靶蛋白 STAT3 磷酸化，抑制腫瘤細胞的增殖、生長及生存。ALK 陽性的比例約占非小細胞肺癌的 5%左右，針對這一靶點的藥物緩解率很高，不良反應(yīng)少，患者的生存情況顯著改善但是常發(fā)生靶向治療耐藥的情況。

國內(nèi)最早上市的 ALK 抑制劑為 2013 年上市的克唑替尼，于 2018 年進入醫(yī)保；2018 年，二代藥物阿來替尼、色瑞替尼在國內(nèi)獲批上市，憑借這兩款藥物的更強的腫瘤抑制能力以及透過血腦屏障能力，短期獲益更好，國內(nèi)銷量在 2021 年分別達到 18.7 億元和 2.2 億元，銷量增長快速；國產(chǎn)藥物恩沙替尼于 2020 年底獲批上市，2021 年實現(xiàn)銷售收入 1.5 億元。以上藥物均已納入國家醫(yī)保目錄，暫未被納入集采范圍。此外第二代 ALK 抑制劑布格替尼于 2022 年 3 月在國內(nèi)獲批上市，第三代 ALK抑制劑洛拉替尼于 2022 年 4月在國內(nèi)獲批上市。

截至 2022 年 10 月 31 日，國內(nèi)共有 5 家醫(yī)藥企業(yè)的 ALK 靶點創(chuàng)新藥產(chǎn)品進入臨床 III 期階段或 NDA 階段，均為二代藥物。

截至 2022 年 10 月，有 2 款 ALK 抑制劑仿制藥處于 BE 臨床階段，分別為萬邦生化仿制的第一代 ALK 抑制劑克唑替尼和奧賽康仿制的第二代 ALK 抑制劑色瑞替尼。其中克唑替尼的化合物專利保護期到 2025 年 8 月，色瑞替尼化合物專利保護期預(yù)計至 2027 年 11 月，仿制藥上市日期至少需晚于化合物專利保護期。因此預(yù)計短期內(nèi)無第二代 ALK 抑制劑仿制藥商業(yè)化。

根據(jù)灼識咨詢預(yù)測，ALK 晚期非小細胞肺癌靶向藥物規(guī)模從 2021 年的約33.7 億元增長至 2030 年的約 69.6 億元，年復(fù)合增長率約為 8.4%。隨著藥物可及性的提高，初治和經(jīng)治在 2030 年的市場規(guī)模占比分別達到約 56.2%和 43.8%。

② ROS1 抑制劑

原癌基因蛋白酪氨酸激酶 ROS（ROS1）是一種關(guān)鍵的跨膜受體蛋白酪氨酸激酶，具有調(diào)節(jié)細胞凋亡、生存、分化、增殖、遷移和轉(zhuǎn)化的功能。在非小細胞肺癌中，當(dāng) ROS1 基因與其它基因（CD74、SLC34A）發(fā)生融合時，不再依賴于配體而持續(xù)激活 ROS1 酪氨酸激酶區(qū)及下游信號通路，從而驅(qū)動腫瘤的發(fā)生。ROS1 陽性（即腫瘤含有重排的 ROS1 基因/融合蛋白異常表達的肺癌）在非小細胞肺癌患者中的發(fā)生率約為 1%-2%，ROS1 抑制劑通過與激酶區(qū)域結(jié)合阻斷信號向下游級聯(lián)傳遞，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用。

ALK 和 ROS1 的激酶活性區(qū)域有 70%的同源性，因此許多 ALK 抑制劑都能被用于治療 ROS1 突變的患者，克唑替尼獲批的可針對 ROS1 陽性 NSCLC 患者的一線靶向治療藥物。另有一款恩曲替尼于 2022 年獲批上市。

ROS1 抑制劑同其他酪氨酸激酶抑制劑一樣，存在使用一段時間之后的耐藥問題，并且通常伴隨出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移問題。國內(nèi)目前尚無針對 ROS1 耐藥的二代藥物上市。

③NTRK

NTRKs 基因家族成員 NTRK1、2、3 基因分別編碼 TRKA、B、C 三種肌球蛋白酪氨酸激酶，參與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能以及細胞存活等生物學(xué)進程。三個亞型中任何一個基因如果與其他的基因發(fā)生了融合突變，產(chǎn)生的融合蛋白具有不依賴于配體而持續(xù)激活的特點，通過持續(xù)激活下游的 RAS/MEK 及PI3K/AKT 信號通路促進腫瘤細胞的增殖生存遷移與侵襲，以及抑制腫瘤細胞凋亡的進程，從而驅(qū)動腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。

目前國內(nèi)和國外獲批的第一代的 NTRK 抑制劑包括拉羅替尼和恩曲替尼，兩款藥物使用之后同樣容易產(chǎn)生激酶區(qū)域突變導(dǎo)致耐藥，因此開發(fā)出新一代NTRK抑制劑變得尤為重要。

截至 2022 年 10 月 31 日，國內(nèi)有 14 款含 NTRK 靶點的抑制劑處于臨床階段，其中 11 款為第二代 NTRK抑制劑。

雖然 NTRK 在 NSCLC 患者中的總體陽性率不高，約為 1%，但是肺癌作為全球范圍內(nèi)發(fā)病率第二，死亡率第一的惡性腫瘤，患者數(shù)量仍然可觀。根據(jù)灼識咨詢數(shù)據(jù)，NTRK 晚期非小細胞肺癌患者人數(shù)預(yù)計從 2021 年的 1.1 萬人增長至 2030 年的 1.3 萬人，相應(yīng)的市場規(guī)模也會隨之增長。除了 NSCLC 之外，NTRK融合突變在其他瘤種也存在，具有拓展至更廣適應(yīng)癥的潛力。

④AXL 抑制劑

AXL 受體酪氨酸激酶被認為是一種泛癌基因，在急性髓系白血病、非小細胞肺癌、乳腺癌及胃癌等多種癌癥中高表達，并參與調(diào)控腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥等過程，過表達并活化的 AXL 可參與驅(qū)動上皮細胞向間質(zhì)轉(zhuǎn)化、腫瘤血管生成、對放化療和靶向藥物耐藥以及降低抗腫瘤免疫反應(yīng)等過程，從而成為抗腫瘤治療的靶點。

急性髓系白血?。ˋML）是成人常見的血液腫瘤，是由于異常分化的髓系造血祖細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化和不能控制的增殖，導(dǎo)致循環(huán)中出現(xiàn)大量不成熟的細胞，且正常的骨髓被惡性細胞所取代而導(dǎo)致的。發(fā)病率一般隨著年齡的增長而增加，約占成人所有急性白血病的 90%，約占兒童白血病的 25%，5 年總生存率僅為 15%-30%，其發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，中位發(fā)病年齡約為 67 歲，超過 60%的患者在確診時年齡超過 60歲，因此大多數(shù)患者不適合強化化療。延長生存期是不適合強化化療患者的首要治療目標(biāo)，此過程可以使用低劑量化療或低甲基化劑以及新型靶向藥物。

靶向治療不可避免地會導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生，耐藥性是癌癥治療失敗的主要原因，研究表明 AXL 在非小細胞肺癌的發(fā)病機制和耐藥性的產(chǎn)生中起作用；在急性髓系白血病中，AXL 高表達與 AML 的耐藥性相關(guān)，原因是 Gas6/AXL 通路的激活介導(dǎo)了白血病細胞的增殖和耐藥。因此，AXL 抑制劑適用于非小細胞肺癌和急性髓細胞白血病，能抑制靶向藥的耐藥產(chǎn)生。

根據(jù)灼識咨詢數(shù)據(jù)，上述兩種患病人群在 2021 年有約 81.6 萬新發(fā)病人，并預(yù)計在 2030 年新發(fā)病人約為 99.8萬人。

目前中國沒有 AXL 抑制劑上市。中國針對非小細胞肺癌及急性髓細胞白血病的 AXL 抑制劑的臨床研究均處于較早期階段。截至 2022 年 10 月，中國針對兩個適應(yīng)癥的 AXL 靶點藥物約有 3 款處于臨床試驗階段，其中 1 款處于臨床III 期。