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單抗 ADC 藥物 BL-M02D1
思瀚產(chǎn)業(yè)研究院 百利天恒    2022-12-30

A.作用機制

BL-M02D1 是具有抗腫瘤活性的靶向 Trop2 的抗體偶聯(lián)藥物，BL-M02D1 分子經(jīng) Trop2 的結合、內(nèi)吞作用后進入細胞內(nèi)部，由水解酶酶切釋放小分子毒素Ed-04（拓撲異構酶抑制劑），阻止腫瘤細胞的 DNA 復制和 RNA 合成，并破壞DNA 結構，從而進一步殺傷腫瘤細胞。

B.藥物特點和優(yōu)勢

（a）大分子：可更富集于腫瘤細胞

BL-M02D1 的大分子抗體部分，是發(fā)行人自主研發(fā)的靶向 Trop2 的單抗，可以更富集于腫瘤細胞，為 BL-M02D1 實現(xiàn)更強更精準的靶向殺傷。

（b）小分子：毒素具有更強的腫瘤殺傷活性

BL-M02D1 的小分子毒素部分為 Ed-04，是發(fā)行人基于小分子毒素技術平臺合成的、具有自主知識產(chǎn)權的喜樹堿類似物，是一種 DNA 拓撲異構酶 I 抑制劑，可以通過破壞 DNA 結構，實現(xiàn)對腫瘤細胞的直接殺傷。Ed-04 可以與拓撲異構酶 I 和 DNA 形成的復合物結合，使斷裂的 DNA 鏈不能重新接合，阻止 DNA 復制和 RNA 合成從而抑制腫瘤生長，為細胞周期 S 期特異性藥物。

（c）Payload：具有更穩(wěn)定的“接頭”，安全性更好

發(fā)行人基于自身的全鏈條一體化 ADC 藥物研發(fā)核心技術平臺，研制出具有自主知識產(chǎn)權的 Ac 接頭并運用與 BL-M02D1 中。較之于常見的 Mc 接頭，Ac接頭具有更好的穩(wěn)定性，能有效避免藥物分子的脫落，保證毒素在體內(nèi)循環(huán)中的穩(wěn)定。采用 Ac 接頭與抗體偶聯(lián)形成的 BL-M02D1 具有更佳的親水性，同時不易聚集，在體內(nèi)具有更高的安全性和抗腫瘤活性。

臨床前研究表明，在不同腫瘤模型中，BL-M02D1 均優(yōu)于第一三共的同靶點Trop2-ADC 藥物 DS-1062（藥物系自制），具體情況如下所示：

注：人表皮癌細胞 A431 混合人結腸癌細胞 SW620 小鼠模型和人胰腺癌細胞 BxPC3 小鼠腫瘤抑制試驗。其中紅色為發(fā)行人的 BL-M02D1（DAR=8），綠色為發(fā)行人自制的第一三共 Trop2-ADC 藥物 DS-1062（DAR=4），藍色為發(fā)行人自制的第一三共 Trop2-ADC 藥物（DAR=8）。橫坐標為觀察時間（天），縱坐標為腫瘤體積，腫瘤體積數(shù)值越小表明藥物的腫瘤抑制活性越好。試驗結果表明，在不同細胞的小鼠模型中，BL-M02D1 的抑瘤作用均優(yōu)于自制的第一三共的同靶點 Trop2-ADC 藥物 DS-1062。