1、重組膠原蛋白行業(yè)發(fā)展情況
（1）重組膠原蛋白簡(jiǎn)介
根據(jù)膠原蛋白的來(lái)源，可分為動(dòng)物源膠原蛋白和重組膠原蛋白，前者通常從牛、豬、魚(yú)等動(dòng)物身上提取，后者則是通過(guò)基因工程利用微生物合成膠原蛋白。
重組膠原蛋白是指采用重組 DNA 技術(shù)，對(duì)編碼所需人膠原蛋白質(zhì)的基因進(jìn)行遺傳操作和（或）修飾，利用質(zhì)?；虿《据d體將目的基因帶入適當(dāng)?shù)乃拗骷?xì)胞（細(xì)菌、酵母或其他真核細(xì)胞等）中，表達(dá)并翻譯成膠原蛋白或類(lèi)似膠原蛋白的多肽，經(jīng)過(guò)提取和純化等步驟制備而成。利用生物合成技術(shù)制備重組膠原蛋白是目前克服動(dòng)物源膠原蛋白免疫原性高、有病毒風(fēng)險(xiǎn)等弊端，突破膠原基醫(yī)療器械產(chǎn)品研發(fā)與應(yīng)用技術(shù)瓶頸的重要策略和主要途徑。
（2）重組膠原蛋白主要應(yīng)用類(lèi)別分析
中國(guó)重組膠原蛋白生物材料廠商集中在 I、III 型重組膠原蛋白領(lǐng)域，其中，創(chuàng)健醫(yī)療在重組膠原蛋白生物材料領(lǐng)域布局版圖最為全面，涉及 I、II、III、IV、VII、XVII 型和小分子重組人源化膠原蛋白等。目前行業(yè)內(nèi)應(yīng)用領(lǐng)域較廣的膠原蛋白類(lèi)型情況如下：
I 型膠原蛋白：I 型膠原蛋白是人體中含量較高、研究最為深入的膠原蛋白之一，占人體骨骼有機(jī)質(zhì)量的 90%以上，同時(shí)也是肌腱、皮膚、韌帶、角膜及許多間質(zhì)結(jié)締組織中的主要膠原蛋白。
I 型膠原蛋白在多數(shù)器官及組織中，尤其是在肌腱和筋膜中，提供了一定的組織拉伸強(qiáng)度；而在骨骼中，I 型膠原蛋白則決定了骨骼的承重、拉伸強(qiáng)度、扭轉(zhuǎn)強(qiáng)度等各方面的生物力學(xué)特性。此外，在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、遷移和組織形態(tài)的發(fā)生，血管損傷修復(fù)，傷口愈合等方面，I 型膠原蛋白也具有重要作用。
II 型膠原蛋白：纖維狀的 II 型膠原蛋白是人體透明軟骨的主要特征成分，也存在于玻璃體、角膜上皮、椎間盤(pán)髓核等組織中。
II 型膠原蛋白賦予了透明軟骨組織的拉伸強(qiáng)度及彈性，從而使其能夠支撐關(guān)節(jié)。II 型膠原蛋白在人體透明軟骨中發(fā)揮著極為重要的作用，由 II 型膠原蛋白等成分組成的纖維網(wǎng)可保證透明軟骨組織的韌性及彈性。
III 型膠原蛋白：III 型膠原蛋白廣泛分布于除骨骼外含有 I 型膠原蛋白的組織中，是肺、肝、真皮、脾和血管間質(zhì)等組織中網(wǎng)狀纖維的重要組成部分。
III 型膠原蛋白對(duì)皮膚有非常重要的作用，是皮膚組織中網(wǎng)狀纖維的主要組成部分。皮膚組織中 III 型膠原蛋白的含量越高，組成的網(wǎng)狀纖維束越細(xì)，越能使皮膚細(xì)膩柔嫩。在皮膚受創(chuàng)后，III 型膠原蛋白含量表達(dá)越高，則瘢痕的纖維化程度越低，因此提高 III 型膠原蛋白表達(dá)可減少瘢痕形成，對(duì)創(chuàng)面愈合有一定促進(jìn)作用。
此外，III 型膠原蛋白作為細(xì)胞外基質(zhì)的重要成分，也可以使皮膚看起來(lái)更加的光滑有彈性，加快皮膚的新陳代謝，促進(jìn)纖維細(xì)胞生長(zhǎng)。III 型膠原蛋白在皮膚等組織中的作用顯著，是膠原蛋白生物材料重要細(xì)分領(lǐng)域之一。
XVII 型膠原蛋白：XVII 型膠原蛋白是非纖維類(lèi)膠原蛋白中非常重要的亞型之一，在多種組織中都有表達(dá)，包括在皮膚、結(jié)腸、食道、胎盤(pán)、小腸、胃等組織中，其在皮膚中的表達(dá)量最高，也最為集中。
XVII 型膠原蛋白在人體中是表皮干細(xì)胞半橋粒的重要組成成分，對(duì)于細(xì)胞衰老和皮膚分化都具有重要的作用。在這些細(xì)胞中，XVII 型膠原蛋白有助于細(xì)胞內(nèi)角蛋白絲網(wǎng)絡(luò)與基底膜細(xì)胞外蛋白之間的連接，從而建立上皮細(xì)胞與下層基底膜之間的黏附性。
人體表皮干細(xì)胞半橋粒會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而減少，導(dǎo)致基底細(xì)胞出現(xiàn)微分離，因此 XVII型膠原蛋白的補(bǔ)充可促進(jìn)皮膚再生，延緩衰老。此外，XVII 型膠原蛋白在傷口修復(fù)、毛囊再生等領(lǐng)域也均有促進(jìn)作用。
小分子膠原蛋白：依據(jù)膠原蛋白分子量，膠原蛋白原料又可分為小分子及大分子膠原蛋白。小分子膠原蛋白亦稱水解膠原蛋白，分子量約 3000-6000 道爾頓。
與大分子膠原蛋白相比，小分子膠原蛋白具有多種優(yōu)勢(shì)，包括提取步驟簡(jiǎn)單、易被人體吸收等，還具有膠體保護(hù)性、表面活性、保水性、黏結(jié)性、乳化性等多種特征。一些研究表明，小分子膠原蛋白具有良好的生物學(xué)功能，如促進(jìn)細(xì)胞增殖，吸水保濕能力強(qiáng)，可抵抗皮膚衰老等作用，因此可廣泛應(yīng)用于醫(yī)療、化妝品和食品等領(lǐng)域。
2、重組膠原蛋白在下游領(lǐng)域的應(yīng)用情況
近年來(lái)，由于重組膠原蛋白具有良好的生物降解性和生物相容性，以及足夠的可塑性，已被廣泛用于醫(yī)療器械、化妝品、食品工業(yè)等多個(gè)領(lǐng)域。
（1）醫(yī)療器械
隨著分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和生物化學(xué)的發(fā)展，以及對(duì)重組膠原蛋白的了解逐步加深，重組膠原蛋白在皮膚修護(hù)領(lǐng)域、組織再生領(lǐng)域等應(yīng)用范圍逐步擴(kuò)大。根據(jù) 2021 年國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的《重組膠原蛋白類(lèi)醫(yī)療產(chǎn)品分類(lèi)界定原則》，認(rèn)為重組膠原蛋白類(lèi)產(chǎn)品的管理類(lèi)別應(yīng)當(dāng)不低于第二類(lèi)，具體可以根據(jù)醫(yī)用敷料、止血和防黏連材料以及無(wú)源植入物應(yīng)用類(lèi)型，對(duì)重組膠原蛋白類(lèi)醫(yī)療產(chǎn)品進(jìn)行分類(lèi)。
在皮膚修復(fù)領(lǐng)域，重組膠原蛋白能促進(jìn)細(xì)胞的分裂增殖、維持細(xì)胞的分裂機(jī)能，具有促進(jìn)角膜上皮細(xì)胞分化的作用，因此重組膠原蛋白多作為各類(lèi)創(chuàng)面修復(fù)、口腔材料、疤痕護(hù)理等敷料原料使用，此類(lèi)產(chǎn)品一般歸屬于 II 類(lèi)醫(yī)療器械。歸屬于 III 類(lèi)醫(yī)療器械的重組膠原蛋白產(chǎn)品，一般包括真皮組織填充、關(guān)節(jié)軟骨再生、角膜修復(fù)等用途的醫(yī)用產(chǎn)品。
①重組膠原蛋白 II 類(lèi)醫(yī)療器械
A、皮膚修復(fù)
皮膚修復(fù)類(lèi)產(chǎn)品在傷口愈合過(guò)程中可提供濕性愈合環(huán)境，避免或者控制傷口感染，有利于皮膚修復(fù)、創(chuàng)面修復(fù)及傷口愈合。目前重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料產(chǎn)品多種多樣，涵蓋重組膠原蛋白敷料貼、凝膠、液體敷料及修復(fù)敷料等。
B、口鼻腔粘膜修復(fù)
目前，重組膠原蛋白產(chǎn)品已應(yīng)用于預(yù)防和修復(fù)口腔潰瘍、口腔粘膜炎等口腔護(hù)理治療。重組膠原蛋白口腔粘膜修復(fù)敷料在噴涂于潰瘍面時(shí)可快速形成生物膜，能夠舒緩疼痛，抑制感染，為創(chuàng)面修復(fù)營(yíng)造良好環(huán)境。
目前，已有包括創(chuàng)健醫(yī)療在內(nèi)的多家公司開(kāi)發(fā)出基于重組 III 型膠原蛋白的口腔醫(yī)療器械產(chǎn)品，包括口腔凝膠和護(hù)理液等。伴隨著更多型別重組膠原蛋白原料的研發(fā)，如重組 XVII型膠原蛋白，不同類(lèi)型的重組膠原蛋白在口腔黏膜、牙周軟組織以及牙周骨質(zhì)修復(fù)再生方面的功效將被更多發(fā)掘，更多口腔醫(yī)療器械產(chǎn)品將以重組膠原蛋白為主要功效成分被開(kāi)發(fā)。
C、疤痕護(hù)理
重組膠原蛋白疤痕凝膠在涂抹后，會(huì)在疤痕表面形成一層較薄的凝膠膜，可以有效減少疤痕皮膚表面水蒸發(fā)量，促使疤痕角質(zhì)層含水量增加，使疤痕軟化。此外，大部分疤痕凝膠添加的硅酮凝膠成分，有利于改變疤痕組織的結(jié)構(gòu)，抑制膠原纖維增生，從而達(dá)到抑制疤痕增生的目的。此類(lèi)產(chǎn)品較多應(yīng)用于預(yù)防、輔助治療因燒傷、創(chuàng)傷和外科手術(shù)導(dǎo)致的疤痕形成。
D、婦科領(lǐng)域
重組膠原蛋白敷料還可以應(yīng)用于婦科領(lǐng)域，如私密護(hù)理。該類(lèi)產(chǎn)品能夠在陰道壁形成一種保護(hù)性凝膠膜，使陰道壁與外界細(xì)菌物理隔離，從而阻止病原微生物定植，可用于緩解陰道干澀及對(duì)陰道炎具有輔助治療與護(hù)理作用。
E、肛腸領(lǐng)域
在肛腸粘膜修復(fù)領(lǐng)域，重組膠原蛋白醫(yī)療器械可在創(chuàng)面表面形成保護(hù)層，起到物理屏障作用，針對(duì)痔瘡創(chuàng)面及痔瘡術(shù)后創(chuàng)面可發(fā)揮覆蓋和護(hù)理等作用，緩解肛周感染以及痔瘡引起的出血、腫脹、疼痛、肛門(mén)墜脹、肛周瘙癢的癥狀，還可用于縮小痔核的輔助治療。
②重組膠原蛋白 III 類(lèi)醫(yī)療器械
目前，市場(chǎng)上深受消費(fèi)者、患者及廠商關(guān)注的 III 類(lèi)重組膠原蛋白醫(yī)療器械，較多應(yīng)用于皮膚修復(fù)領(lǐng)域。利用重組膠原蛋白生物材料可組裝成膠原蛋白纖維網(wǎng)的特性，可制備植入劑產(chǎn)品，能夠?qū)?xì)胞、組織起到支撐作用，使皺紋塌陷的部位得到物理填充；另一部分產(chǎn)品如重組膠原蛋白凍干纖維，可用于注射至真皮層，通過(guò)所含重組膠原蛋白的保濕、補(bǔ)水等作用，改善皮膚狀態(tài)。此外，由于重組膠原蛋白的細(xì)胞粘附性，有利于形成具有良好修復(fù)特性的網(wǎng)狀纖維結(jié)構(gòu)，預(yù)計(jì)在皮膚科及泌尿外科等領(lǐng)域具有更廣闊的臨床應(yīng)用。
例如膠原蛋白可吸收修復(fù)敷料可適用于 III 度燒傷、外傷性皮膚缺損、腫瘤或潰瘍、胎記等切除后的皮膚缺損、皮瓣去除部位等疾?。恢亟M膠原蛋白修復(fù)劑用于臨時(shí)覆蓋膀胱上皮，替代糖胺聚糖層屏障作用，阻斷尿液對(duì)膀胱上皮的刺激。未來(lái)，隨著企業(yè)技術(shù)的不斷創(chuàng)新，新產(chǎn)品有望持續(xù)拓展至骨科等臨床應(yīng)用領(lǐng)域。
（2）化妝品
隨著分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和生物化學(xué)的發(fā)展，以及對(duì)重組膠原蛋白的了解逐步加深，重組膠原蛋白在化妝品領(lǐng)域中的應(yīng)用范圍逐步擴(kuò)大，主要涉及皮膚和毛發(fā)兩個(gè)護(hù)理方向。
①皮膚護(hù)理
A、一般性皮膚護(hù)理產(chǎn)品
在一般護(hù)膚品領(lǐng)域，重組膠原蛋白成分可被添加進(jìn)日常護(hù)膚中使用的保濕噴霧、乳液、面霜、眼霜、精華、凝膠等產(chǎn)品中。在噴霧類(lèi)產(chǎn)品中，重組膠原蛋白與皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)相似，可形成網(wǎng)狀鎖水結(jié)構(gòu)，從而起到保濕作用；乳液、面霜、眼霜類(lèi)產(chǎn)品中，重組膠原蛋白可在皮膚表面形成薄膜，從而減少水分流失、保護(hù)皮膚免受灰塵等因素侵害，進(jìn)而起到修復(fù)肌膚屏障的效果；精華、凝膠類(lèi)產(chǎn)品中，重組膠原蛋白可給予皮膚養(yǎng)分，從而增強(qiáng)自身膠原蛋白活性，改善細(xì)胞生存環(huán)境并促進(jìn)新陳代謝，從而起到平衡油脂分泌、細(xì)化毛孔的作用。
B、專(zhuān)業(yè)級(jí)皮膚護(hù)理產(chǎn)品
近幾年，隨著顏值經(jīng)濟(jì)的崛起，行業(yè)和消費(fèi)者對(duì)護(hù)膚品成分、功效等認(rèn)知需求更加細(xì)分化、專(zhuān)業(yè)化。專(zhuān)業(yè)護(hù)膚品相比一般護(hù)膚品更強(qiáng)調(diào)功效性與安全性，而在專(zhuān)業(yè)功效護(hù)膚領(lǐng)域，重組膠原蛋白應(yīng)用廣泛。
目前重組膠原蛋白已開(kāi)發(fā)應(yīng)用于各類(lèi)專(zhuān)業(yè)護(hù)膚產(chǎn)品，例如次拋精華液、凍干粉等。重組膠原蛋白次拋精華液作為新興的護(hù)膚產(chǎn)品，已被越來(lái)越多的消費(fèi)者所熟知，尤其是對(duì)于肌膚敏感、泛紅、抗衰老等問(wèn)題改善效果更為明顯。重組膠原蛋白凍干粉可以對(duì)皮膚起到優(yōu)秀的修護(hù)作用，起到恢復(fù)皮膚彈性、修護(hù)受損角質(zhì)、抗敏退紅、淡化色斑痘印等作用。對(duì)于健康的皮膚屏障，僅通過(guò)毛孔，大分子生物活性成分的吸收仍然效率有限，因此進(jìn)行一定程度的小分子化就尤為重要。
于此同時(shí)，不同類(lèi)型的膠原蛋白又可以發(fā)揮不同的生物活性。以創(chuàng)健醫(yī)療生產(chǎn)的 XVII 型膠原蛋白為例，它可以起到強(qiáng)健皮膚肌底膜，提升表皮細(xì)胞年輕態(tài)的作用。因此為兼顧最佳生物活性和最好透皮吸收性能，在單次護(hù)膚過(guò)程中引入不同類(lèi)型、不同分子量大小的重組膠原蛋白形成“矩陣式”膠原蛋白護(hù)膚體系就尤為重要，也必將是未來(lái)重組膠原蛋白護(hù)膚品市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)。
②毛發(fā)及頭皮護(hù)理
重組膠原蛋白還給予皮膚層所需要的養(yǎng)分，增強(qiáng)皮膚膠原蛋白活性并對(duì)人的皮膚組織起到生理性調(diào)控作用，保持角質(zhì)層水分及纖維結(jié)構(gòu)的完整性，改善皮膚細(xì)胞環(huán)境的同時(shí)促進(jìn)皮膚新陳代謝，從而發(fā)揮其皮膚營(yíng)養(yǎng)功能。目前此特性已被創(chuàng)新性地應(yīng)用于防脫護(hù)發(fā)高新生物科技產(chǎn)品的研發(fā)，重組膠原蛋白透過(guò)頭皮皮脂屏障，滲透至頭皮基底層后，可長(zhǎng)效發(fā)揮防脫、護(hù)發(fā)作用。
此外，毛囊干細(xì)胞是位于頭皮毛囊中的核心干細(xì)胞，已有研究表明，XVII 型膠原蛋白是維護(hù)毛囊干細(xì)胞的關(guān)鍵分子，XVII 型膠原蛋白的缺失會(huì)觸發(fā)毛囊干細(xì)胞老化，使毛囊干細(xì)胞喪失干細(xì)胞特性并引起毛囊微型化，最終導(dǎo)致脫發(fā)。然而，XVII 型膠原蛋白在人體中含量極少，因此可以通過(guò)使用外部產(chǎn)品來(lái)補(bǔ)充此類(lèi)膠原蛋白成分，以達(dá)到防脫固發(fā)的功效。目前全國(guó)已有包括創(chuàng)健醫(yī)療在內(nèi)的多家企業(yè)已具備XVII 型膠原蛋白原料的生產(chǎn)能力。
（3）其他新興應(yīng)用領(lǐng)域
重組膠原蛋白下游應(yīng)用除了醫(yī)療健康和皮膚護(hù)理領(lǐng)域以外，還已逐漸拓展到食品添加劑、細(xì)胞微載體等領(lǐng)域。隨著生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)研究發(fā)展與臨床轉(zhuǎn)化的重要環(huán)節(jié)之一。
其中，微載體作為細(xì)胞培養(yǎng)的關(guān)鍵輔料，是細(xì)胞從平面培養(yǎng)到三維培養(yǎng)的主要支撐材料。重組膠原蛋白原料由于具備更好的生物相容性、仿生性等特點(diǎn)，因此也被逐漸應(yīng)用于微載體的制備。相較于傳統(tǒng)微載體，以重組膠原蛋白為原料的微載體可以進(jìn)一步提高細(xì)胞粘附、增殖的速率和效率，也擁有更穩(wěn)定且生物活性和組織相容性更高的優(yōu)點(diǎn)。
創(chuàng)健醫(yī)療已布局細(xì)胞微載體方向，應(yīng)用自主研發(fā)的重組膠原蛋白原料于細(xì)胞培養(yǎng)用微載體，并將進(jìn)一步用于細(xì)胞治療藥物研發(fā)中的細(xì)胞培養(yǎng)階段，報(bào)告期內(nèi)創(chuàng)健醫(yī)療已實(shí)現(xiàn)向華龕生物等細(xì)胞藥物制造商供貨。
